肝细胞生长因子、白细胞介素-6与糖尿病心脏自主神经病变的关系

孙玉青，骆雷鸣，王素星，王瑞英

解放军总医院 老年心内科，北京 100853；2河北医科大学第二医院 内分泌科，河北石家庄 050000

肝细胞生长因子、白细胞介素-6与糖尿病心脏自主神经病变的关系

孙玉青1，骆雷鸣1，王素星2，王瑞英21

解放军总医院 老年心内科，北京 100853；2河北医科大学第二医院 内分泌科，河北石家庄 050000

目的探讨HGF、IL-6与2型糖尿病心脏自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)的关系。为CAN的早期诊断提供理论依据。方法纳入2011年10月- 2012年11月河北医科大学第二医院2型糖尿病患者60例，行24 h动态心电图监测及蹲踞试验。按蹲踞试验结果蹲踞副交感神经功能比值(SqTv)、蹲踞交感神经功能比值(SqTs)值将患者分：两项指标均正常(A组)，一项指标异常(B组)，两项指标均异常(C组)。纳入同期健康体检者30例作为对照组(D组)。结果与正常人相比，血清肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)[(180.056±47.535) pg/ml vs (430.950±180.019) pg/ml]，白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)[(61.541±10.029) pg/ml vs (147.108±51.577) pg/ml]水平在糖尿病患者中明显升高(P＜0.01)，随CAN病变程度的加重，二者呈逐步升高趋势。糖尿病患者各项心率变异性(heart rate variability，HRV)指标均较正常人显著降低。结论糖尿病患者血清HGF、IL-6水平可作为早期防治CAN的重要指标；蹲踞试验与HRV具有良好相关性，可用于对糖尿病CAN患者进行初步筛选。

2型糖尿病；心脏自主神经病变；肝细胞生长因子；白细胞介素-6

2型糖尿病(type 2 diabetes mellits，T2DM)患者随病程延长易合并自主神经病变，尤其是心脏自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)[1]。现已证实在糖尿病早期甚至在糖尿病症状及体征出现之前，患者已有心血管及其他系统的自主神经功能异常[2]。因此早期发现糖尿病患者的CAN并及早治疗，可降低糖尿病患者心脏意外的发生[3]。心率变异性(heart rate variability，HRV)分析目前被公认为是判断糖尿病(diabetes mellits，DM)患者是否伴有CAN的准确、敏感的指标[4]。糖尿病CAN的病理基础是微血管病变，血管内皮功能损伤及功能障碍与糖尿病血管病变的发生、发展密切相关[5]。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)与血管内皮功能密切相关[6-7]。本研究探讨血清HGF、IL-6水平和糖尿病CAN的关系，验证蹲踞试验的可行性。

对象和方法

1 研究对象 符合1999年WHO糖尿病诊断标准[8]的2型糖尿病患者60例及健康对照者30例，均行24 h动态心电图监测及蹲踞试验检查。按蹲踞试验结果蹲踞副交感神经功能比值(SqTv)、蹲踞交感神经功能比值(SqTs)值将60例患者分组：A组：两项指标均正常(20例，男11例，女9例)，平均年龄(55.00+9.562)岁；B组：一项指标异常(21例，男10例，女11例)，平均年龄(57.69+12.632)岁；C组：两项指标均异常(19例，男9例，女10例)，平均年龄(56.12+12.599)岁。正常对照组(D组)30例(男16例，女14例)，年龄34 ～ 74(55.57±10.119)岁。排除伴有糖尿病急性并发症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低等内分泌系统疾病；心、肾功能不全；重度肝功能异常；风湿性疾病；急、慢性感染；房颤、房扑、重度房室传导阻滞、频繁期前收缩等影响HRV检测者。所有患者至少24 h内未服用可能影响心率变异性的药物如阿托品、肾上腺素、β受体阻滞剂、洋地黄类药物等。

2 生化指标测定及血清HGF、IL-6的测定 受试者于空腹8 ～ 12 h后肘静脉采血用于血糖、血脂、糖化血红蛋白、纤维蛋白原、血清HGF及血清IL-6的测定。

3 HRV检测及分析 采用中国北京美高仪公司ECGLABHOLTER12.net型24 h三导联动态心电图检查和心率变异性分析系统。以人机对话方式逐个识别R波，有效记录时间不少于22 h。采用HRV时域分析指标和频域分析指标，时域分析指标包括24 h相邻正常R-R间期标准差(SDNN)、连续5 min正常R-R间期标准差(SDANN index)、连续5 min正常R-R间期标准差的均值(SDNN index)、相邻正常R-R间期差值均方根(rMSSD)及24 h记录R-R间期差值＞50 ms的窦性心搏占总心搏百分比(PNN50)，各指标均按1996年Circulation发表的关于HRV的专题报告定义[9]。频域分析指标包括总能谱公率(TP)、极低频功率(VLF)、低频功率(LF)、高频功率(HF)、最大频域、最小频域和LF/ HF值。

4 蹲踞试验 患者静立3 min(Ⅰ期)，在2 s内蹲下，保持1 min(Ⅱ期)，然后在吸气同时站起，保持1 min(Ⅲ期)。各期均用日本松下公司生产的单导联心电图机记录Ⅱ导心电图。分别计算SqTv(Ⅰ期最后10次R-R间期均值/Ⅱ期前15 s最长R-R间期)和SqTs(Ⅰ期最后10次R-R间期均值/Ⅲ期前10 ～ 20 s最短R-R间期)。上述功能测定均在19：00 - 21：00时进行，所有受试者检查当日禁止吸烟、饮酒和咖啡。环境安静，室温范围20 ～24℃。进行试验时患者完全放松、禁止讲话。休息5 min后，重复测定1次。

5 统计学分析 采用SPSS16.0软件处理，计量资料以-±s表示。对应指标间均数比较用t检验和方差分析，多组间比较用方差分析，非正态资料转化为自然对数后再行统计分析。计量资料采用χ2检验。

结 果

1 各组血清HGF、IL-6水平比较 血清HGF、IL-6水平2型糖尿病组明显高于正常对照组(P＜0.01)，IL-6水平四组间差异均有统计学意义(P＜0.01)。HGF水平A、 B两组间差异无统计学意义(P = 0.07)，其余组间比较差异均有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 糖尿病组患者整体及各组分别与正常对照组HGF, IL-6比较Tab. 1 Serum HGF and IL-6 levels in different groups

2 各组HRV相关指标比较 2型糖尿病组与正常对照组相比，HRV各指标均明显降低(P＜0.01)。其中连续5 min正常R-R间期标准差的均值(SDNNindex)、相邻正常R-R间期差值均方根(rMSSD)、总能谱公率(TP)、极低频功率(VLF)、高频功率(HF)及最小频域在A、B、C、N四组间差异均有统计学意义(P＜0.01)。24 h相邻正常R-R间期标准差(SDNN)、连续5 min正常R-R间期标准差(SDANNindex)二者在A组与N组间差异无统计学意义(P＞0.05)，余两两比较差异有统计学意义(P＜0.05)。低频功率(LF)、24 h记录R-R间期差值＞50 ms的窦性心搏占总心搏百分比(PNN50)在A、B两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，余组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。最大频域A、B、C三组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。LF/HF值四组间两两比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 HRV各指标在正常组与糖尿病组整体及各组分别的比较Tab. 2 HRV index in different groups

3 各组蹲踞试验的比较 2型糖尿病组与对照组比较，SqTv值差异有统计学意义(P＜0.01)；四组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。表明糖尿病患者支配心脏迷走神经受损，SqTv值较正常人高，随病情加重，SqTv值升高愈明显。SqTs值在2型糖尿病组与对照组差异有统计学意义(P＜0.01)；A、B、C组间差异有统计学意义(P＜0.01)。表明糖尿病患者支配心脏交感神经受损，SqTs值较正常人低；随病情加重， SqTs值呈明显下降趋势(表3)。

表3 糖尿病组患者整体及各组分别与正常对照组SqTv , SqTs比较Tab. 3 SqTv and SqTs in different groups

讨 论

糖尿病患者长期处在慢性高血糖状态，可直接损伤神经或因神经内膜血流降低引起神经缺血、缺氧。糖尿病心脏自主神经纤维受损后，可导致心率调控和血管舒缩调控异常等病理改变，早期确诊和及时有效的治疗可显著改善预后[10]。

本实验结果显示，血清HGF水平在糖尿病组较对照组明显升高，从四组均数看随CAN的加重，血清HGF呈依次升高趋势。糖尿病高血糖及高糖环境形成的糖基化终产物致血管内皮损伤，抑制内皮细胞产生肝细胞生长因子，诱发血管内皮细胞凋亡[11-12]。局部血管组织HGF合成明显减少，而引起远端器官如肝、脾、肺等代偿性地以内分泌方式分泌HGF增多，致使血清HGF水平显著升高。随CAN程度的加重，血管内皮细胞损伤愈严重，血清HGF水平升高愈明显[12-13]。

2型糖尿病患者血清IL-6水平显著高于对照组，提示炎症参与了糖尿病的发生和发展。随心脏自主神经病变程度的加重，炎症反应愈明显，血清IL-6升高愈显著。这与Mastej和Adamiec[14]研究结果相一致。

本研究中，2型糖尿病组各HRV指标均较正常对照组显著下降，随CAN病情的加重，HRV各指标呈明显下降趋势。具体到11项HRV指标每项在糖尿病各组间的比较，有的指标在相邻两组间差异无统计学意义。考虑与入选患者病程、并发症情况及个人遗传易感性等不同，CAN受累的方面有所差异有关。最大频域在糖尿病各组间差异无统计学意义，考虑可能与各组患者自主神经功能尚有一定程度的储备及完全代偿能力有关。本实验未发现低频与高频比值和糖尿病CAN的严重程度有明显相关性，其临床应用价值不大。

本实验结果显示，SqTv值较正常对照组明显升高，随CAN病情加重，SqTv值升高愈明显。SqTs值糖尿病组较正常人低；随病情加重，SqTs值呈明显下降趋势，表明糖尿病患者心脏交感神经受累。

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6 Nakamura Y， Morishita R， Higaki J， et al. Expression of local hepatocyte growth factor system in vascular tissues［J］. Biochem Biophys Res Commun， 1995， 215（2）：483-488.

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12 Kim JA， Montagnani M， Koh KK， et al. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction： molecular and pathophysiological mechanisms ［J］. Circulation， 2006， 113（15）：1888-1904.

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14 Mastej K， Adamiec R. Neutrophil surface expression of CD11b and CD62L in diabetic microangiopathy［J］. Acta Diabetol， 2008， 45（3）：183-190.

Relation of HGF and IL-6 with diabetic cardiac autonomic nerve lesion

SUN Yu-qing1, LUO Lei-ming1, WANG Su-xing2, WANG Rui-ying21Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Endocrinology, Second Affliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China

LUO Lei-ming. Email: leimingluo301@163.com

ObjectiveTo provide the theoretical evidence for the early diagnosis of diabetic cardiac autonomic nerve lesion by studying its relation with HGF and IL-6.MethodsSixty patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) admitted to Second Affliated Hospital of Hebei Medical University from October 2011 to November 2012 who underwent 24 h dynamic ECG and squatting test were included in this study. The patients were divided into groups A, B, and C according to their SqTv and SqTs (Group A: Two indications were normal; Group B: One indication was abnormal; Group C: Two indications were abnormal), and 30 healthy subjects served as a control group(group D).ResultsThe serum HGF and IL-6 levels were significantly higher in T2DM group than in control group (430.950±180.019 pg/ml vs 180.056±47.535 pg/ml, 147.108±51.577 pg/ml vs 61.541±10.029 pg/ml, P＜0.01) and increased with the severity of diabetic cardiac autonomic nerve lesion. The HRV index was signifcantly lower in T2DM group than in control group.ConclusionThe serum HGF and IL-6 level can be used as an important marker for the early prevention and treatment of diabetic cardiac autonomic nerve lesion in T2DM patients. Squatting test is well related with HRV and can be applied to screening diabetic cardiac autonomic nerve lesion in T2DM patients.

type 2 diabetes mellitus; cardiovascular autonomic neuropathy; hepatocyte growth factor; interleukin-6

R 567.1

A

2095-5227(2014)01-0078-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.025

时间：2013-10-14 09:48

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131014.0948.002.html

2013-05-21

孙玉青，女，在读硕士。研究方向：心血管疾病及代谢相关性疾病的临床诊断治疗。Email: syq0721@126.com

骆雷鸣，男，主任医师，教授，硕士生导师。Email: lei mingluo301@163.com