雷帕霉素药物洗脱支架的早中期安全性及有效性评价

贾 倩，李彦平，贾进举，刘宏斌解放军总医院 心血管内科，北京 0085；中国人民解放军640部队 心血管内科，天津 008；冀中能源邢台矿业集团总医院 内三科，河北邢台 054000

雷帕霉素药物洗脱支架的早中期安全性及有效性评价

贾 倩1，李彦平2，贾进举3，刘宏斌11解放军总医院 心血管内科，北京 100853；2中国人民解放军62402部队 心血管内科，天津 300182；3冀中能源邢台矿业集团总医院 内三科，河北邢台 054000

目的评价雷帕霉素药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)在冠脉病变介入治疗后的安全性与有效性。方法从2009年1月1日- 2011年11月1日期间在我院心血管内科行冠状动脉造影并置入雷帕霉素药物洗脱支架的患者中随机筛选500例，按随访时间将其分为术后1年随访组(130例)、术后3年随访组(139例)2组。采用电话随访或门诊检查，必要时复查冠脉造影观察在支架置入后不良心血管事件发生情况及靶血管复查造影情况。结果两组不良心血管事件总体发生率有统计学差异(3.25% vs 13.28%，P=0.04)，其中靶病变血运重建发生率(2.44% vs 8.59%，P=0.03)有统计学意义，而心源性死亡发生率(0.81% vs 2.34%，P=0.64)和非致死性心肌梗死发生率(0.00% vs 2.34%，P=0.26)无统计学差异；两组造影复查支架再狭窄率(4.88% vs 14.84%，P=0.008)有统计学意义。结论支架置入术术后3年与术后1年相比有较高的靶血管血运重建率及支架再狭窄率。

药物洗脱支架；冠心病；不良心血管事件

药物洗脱支架作为介入治疗的第三个里程碑[1]，其在临床应用上展示了美好的前景，在预防支架内再狭窄及靶血管血运重建方面优于金属裸支架，使支架内再狭窄率由裸支架20% ～ 30%降低至10%以下[2-4]。但雷帕霉素药物洗脱支架(drugeluting stent，DES)发生支架内血栓、支架断裂、支架帖壁不良和支架置入处瘤样扩张仍是尚未解决的问题[5-7]。本研究选用两种不同雷帕霉素支架，包括Cypher DES(Cypher SES，Cordis，Miami Lakes，Florida，USA)和Firebird SES(Microport Co．Ltd．，China)。本文旨在评价冠脉病变介入治疗置入雷帕霉素药物洗脱支架后不同时期的安全性与有效性。

对象和方法

1 研究对象 入选从2009年1月1日- 2011年11月1日期间就诊于解放军总医院心血管内科，适合行介入治疗并置入雷帕霉素药物洗脱支架(Cypher药物洗脱支架或Firebird药物洗脱支架)的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，从中随机筛选500例患者，按随访时间将其分为术后1年随访组(130例)、术后3年随访组(139例)2组。纳入标准：1)适合行介入治疗的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死及陈旧性心肌梗死；2)置入进口Cypher药物洗脱支架或国产Firebird药物洗脱支架患者；3)靶血管狭窄程度在80% ～ 85%或以上。排除标准：1)置入金属裸支架及其他类型药物涂层支架；2)单纯经皮冠状动脉腔内血管成形术患者；3)靶病变曾行冠脉旁路移植术患者；4)左心室射血分数＜40%或者有严重心力衰竭症状(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)者；5)慢性肾功能不全患者；6)合并其他严重疾病(如肿瘤、严重感染等)、预期寿命＜6个月者；7)新近脑血管意外、有出血倾向、活动性消化道溃疡以及抗血小板制剂和抗凝治疗禁忌证等无法进行抗凝血治疗者。

2 冠状动脉造影及支架置入术 介入治疗前所有患者常规给予阿司匹林、氯吡格雷负荷量嚼服。按照常规方法行冠脉造影并置入支架。手术成功标准：靶血管部位血管残余狭窄＜20%，靶血管达血流分级(thrombolysis myocardial infarction，TIMI)3级血流，且无严重并发症(包括死亡、心肌梗死、急诊靶病变血运重建等)。

3 介入治疗后用药 根据血栓弹力图结果指导服用氯吡格雷(波立维)75 mg/d或150 mg/d，至少服用1年；肠溶阿司匹林100 mg/d，情况允许长期服用，他汀类降脂药长期服用(如肝功能允许)。合并高血压病、糖尿病患者根据自身情况积极控制血压、血糖，合并其他危险因素者综合控制。

4 随访 全部患者采用电话随访、门诊检查，必要时复查冠脉造影等，记录药物洗脱支架置入术术后1年及术后3年不良心血管事件发生情况及靶血管复查情况。

5 观察指标 1)基线资料：包括年龄、性别、吸烟情况、高血压、糖尿病、高脂血症等患者基本临床资料。2)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)：记录MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病变血运重建。3)其他不良事件：主要包括血栓事件、出血事件、全因死亡等。4)再次造影结果：如因复查或治疗再次行冠脉造影检查，全部靶血管应用荷兰Medis公司QAngioXA 7.2进行定量冠状动脉造影(QCA)分析，观察靶血管有无支架再狭窄、支架内血栓、支架断裂、支架帖壁不良和支架置入处瘤样扩张等情况。

6 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行数据处理及统计学分析，计量资料以-±s表示，采用t检验，若数据不符合正态分布，则将数据转换为对数后进行检验；计数资料以频率(数)表示，采用χ2检验。统计学意义的检测均为双侧，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般资料比较 两组临床基线资料无统计学意义，见表1。术后1年随访组130例中失访7例，随访率为94.62%；术后3年随访组138例中失访10例，随访率为92.75%。术后1年随访组共置入支架193枚(Firebird支架112枚，Cypher支架81枚)；术后3年随访组共置入支架186枚(Firebird支架83枚，Cypher支架103枚)。

2 不良心血管事件比较 术后1年随访组与术后3年随访组MACE总体发生率比较有统计学意义(P=0.04)，主要为心源性死亡(P=0.64)、非致死性心肌梗死(P=0.26)、靶病变血运重建率(P=0.03)；血栓事件、出血事件、全因死亡均无统计学差异，见表2。术后1年随访组全因死亡1例(肺癌)。术后3年随访组血栓事件1例(支架术后第3天出现脑梗死)；出血事件1例(蛛网膜下腔出血)；全因死亡3例(淋巴瘤、肺癌及脑血管事件各1例)。

3 冠状动脉造影复查结果 术后1年随访组复查造影27例(21.95%)，术后3年随访组复查造影36例(28.13%)，其余未进行冠脉造影复查患者经电话随访或门诊检查均无心绞痛症状。术后1年随访组与术后3年随访组比较支架再狭窄率有统计学意义(4.88% vs 14.84%，P=0.008)，余均无统计学意义。两组患者均未出现支架断裂。见表3。

讨 论

雷帕霉素为吸水链霉菌属自然发酵产物，是一种疏水性大环内酯类抗生素，因具有强免疫抑制作用而作为一种免疫抑制剂应用于临床。血管内膜受损后，雷帕霉素扩散穿过血管壁和细胞膜，与血管平滑肌FK506结合蛋白(FKBPs)结合形成复合体[8]，该复合体与细胞增殖过程中的重要信号传导物质(mTOR)结合并抑制其功能[9]，从而导致细胞周期抑制物P27的上调，导致细胞周期停滞于G1期而不增殖，但允许细胞进入G0期而不致死亡。此外，雷帕霉素使平滑肌细胞内E2F的释放和转录受阻，进而抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。另有研究认为，雷帕霉素可抑制视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)磷酸化，而使细胞停滞于G1期。因此，雷帕霉素能有效地抑制支架置入后血管平滑肌细胞的增生。

表1 术后1年随访组与术后3年随访组临床基线资料比较Tab. 1 Baseline clinical data about two groups after rapamycin-eluting stent implantation(n, %)

表2 术后1年随访组与术后3年随访组不良事件比较Tab. 2 ACE in two groups after rapamycin-eluting stent implantation(n, %)

表3 术后1年随访组与术后3年随访组患者复查造影结果Tab. 3 Coronary arteriographic fndings in two groups after rapamycin-eluting stent implantation(n, %)

本次研究中两组患者不良心血管事件总体发生率(3.25% vs 13.28%，P=0.04)比较具有统计学差异(P=0.04)，其中靶病变血运重建发生率(2.44% vs 8.59%，P=0.03)有统计学意义，而心源性死亡发生率(0.81% vs 2.34%，P=0.64)、非致死性心肌梗死发生率(0.00% vs 2.34%，P=0.26)无统计学差异。近年来，多个临床试验验证了DES治疗冠心病的安全性与有效性[10-12]。Hong等[13]对538例DES置入患者为期10个月的随访MACE发生率为0，而e.Cypher研究项目则选取来自于41个国家279个医学研究中心15 157名患者，共有18 295个病变置入20 503枚支架，术后1年恶性心血管事件发生率为5.80%。这些研究都说明了雷帕霉素药物洗脱支架在临床使用中的安全性和有效性，但并未进行不同时期的安全性及有效性评价。本研究中术后1年组MACE发生率为3.1%，术后3年组MACE发生率为13.28%，说明随着时间的推移，MACE发生率有显著上升趋势，其中术后3年组靶病变血运重建率为8.59%，明显高于术后1年组的2.44%(P=0.03)。因此，有必要进行深入研究寻找其中原因及影响因素，通过改变可控制的因素来降低支架术后MACE发生率，从而提高支架置入术后的安全性。

本研究中术后1年随访组与术后3年随访组比较支架再狭窄率有统计学意义(4.88% vs 14.84%，P=0.008)。冠状动脉支架再狭窄(ISR)为狭窄血管经支架置入治疗后显著开放后支架内及边缘又再次出现狭窄的现象，其本质是血管损伤后由多种细胞因子和生长因子介导的一种局部修复反应。其诊断标准：经过冠状动脉造影证实支架置入段和包括支架近、远段各5 mm节段管腔直径狭窄≥50%。其病理机制主要是新生内膜形成[14]。支架的置入导致血管壁的损伤，内皮细胞的剥脱使其丧失了抗血栓及抗增殖的作用，而内膜下物质暴露于血液导致了血小板的激活。支架本身为外源性物质，可刺激炎症反应。此外，支架再狭窄还受到多种信号通路的控制和调节，如酪氨酸蛋白激酶途径是重要的信号转导通路，ras-raf-有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和环磷酸腺苷(cAMP)依赖的信号转导作用。造成支架再狭窄的影响因素大致包括生物、机械及技术三方面因素[15]。生物因素主要包括药物抵抗、超敏反应；机械因素主要包括支架膨胀不完全、药物分布不均、支架断裂等；技术因素主要包括支架段外的球囊损伤、支架间隙、残余未覆盖的动脉粥样硬化硬化斑块等。

综上所述，随着时间推移，支架置入术后患者靶病变血运重建率及靶病变再狭窄率呈递增趋势。其原因及如何通过可控制手段来延缓此趋势，有待更多大规模、多中心实验进行进一步研究证实。本研究随访时间尚短，今后有待时程更长、更大样本量及更规范的随访探讨雷帕霉素药物洗脱支架的长期安全性与有效性。

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Early and intermediate safety and effciency of rapamycin-eluting stent

JIA Qian1， LI Yan-ping2， JIA Jin-ju3， LIU Hong-bin11Department of Cardiology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China;2Department of Cardiology, The Unit 62402 of Chinese PLA， Tianjin 300182， China;3No. 3 Department of Internal Medicine， Xingtai General Hospital of Jizhong Energy Mining Industry Group， Xingtai 054000， Hebei Province， China

LIU Hong-bin. Email: liuhbin301@sohu.com

ObjectiveTo study the safety and efficiency of rapamycin-eluting stent in coronary heart disease (CHD) patients after intervention therapy.MethodsTwo hundred and sixty-nine CHD patients who underwent coronary arteriography and rapamycin-eluting stent implantation in our department from January 1, 2009 to November 1, 2011 were randomly divided into 1-year follow-up group (n=130) and 3-year follow-up group (n=139). Their major adverse cardiovascular events (MACE) and target vessel revascularization (TVR) after rapamycin-eluting stent implantation were observed by coronary arteriography.ResultsThe total incidence of MACE and TVR was significantly lower in 1-year follow-up group than in 3-year follow-up group (3.25% vs 13.28%， P=0.04; 2.44% vs 8.59%， P=0.03) while no significant difference was observed in the incidence of cardiac death and non-fatal myocardial infarction between the two groups (0.81% vs 2.34% and 0.00% vs 2.34%， P=0.64， P=0.26). Coronary arteriography showed that the incidence of restenosis was significantly lower in 1-year follow-up group than in 3-year follow-up group (9.4% vs 20%， P=0.02).ConclusionThe incidence of TVR and restenosis is higher in 3-year follow-up group than in 1-year follow-up group after rapamycin-eluting stent implantation.

drug-eluting stent; coronary disease; major adverse cardiovascular events

R 543

A

2095-5227(2014)01-0021-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.007

时间：2013-08-08 11:09

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20130808.1109.002.html

2013-07-11

贾倩，女，解放军医学院2011级硕士研究生。研究方向：冠心病的防治工作。Email: jiaqian0116@126.com

刘宏斌，男，主任医师。Email: liubin301@sohu.com