芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者炎症细胞因子的影响

薛龙1 孙永红2

（1、四川省自贡市第四人民医院心内科，四川自贡 643000；2、广东省广州市第十一人民医院/广州市干部疗养院，广东广州 510000）

✿论著／心力衰竭✿

芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者炎症细胞因子的影响

薛龙1 孙永红2

（1、四川省自贡市第四人民医院心内科，四川自贡 643000；2、广东省广州市第十一人民医院/广州市干部疗养院，广东广州 510000）

【摘要】目的探讨芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及高敏C反应蛋白（hs-CRP）的影响。方法124例慢性心力衰竭患者随机分为芪苈强心胶囊治疗组及对照组，每组各62例，两组间临床基线资料无显著差异。芪苈强心胶囊治疗组在常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊，每天3次，每次4粒。8周后观察两组患者的临床症状、心功能的改善情况。检测入组时及治疗8周后两组患者血浆BNP、IL-1、IL-6、TNF-α及hs-CRP的变化。结果芪苈强心胶囊治疗组临床显效率显著高于对照组（72.6%vs 53.2%，,P=0.040）。心脏彩超提示，芪苈强心治疗组左室射血分数（LVEF）较前有显著提高(36.5±3.4 vs 41.4±2.9%，P<0.05)。和对照组治疗后比较，芪苈强心治疗组LVEF也显著提高，有统计学差异(P<0.05)。芪苈强心治疗组BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP较入组时有显著降低（P值均<0.05），和对照组治疗后比较也有显著性差异（P值均<0.05）。结论慢性心力衰竭患者常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊可进一步缓解临床症状、改善心功能、降低BNP及IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子的水平。

【关键词】芪苈强心胶囊；心力衰竭；脑钠肽（BNP）；白细胞介素-1（IL-1）；白细胞介素-6（IL-6）；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；高敏C反应蛋白（hs-CRP）

慢性心力衰竭(CHF)是由心脏或非心脏疾患导致心脏功能障碍而出现的一系列临床综合征。研究发现，在心力衰竭的发生、发展过程中，除了神经内分泌系统激活外，还伴有炎症免疫系统的激活[1]，主要表现为心衰患者外周血炎症相关细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等[2]浓度增高，心肌组织的这些炎症细胞因子表达增加[3]。此外还发现，这些炎症因子的表达量和心力衰竭的预后相关[4]。

芪苈强心胶囊是新研发治疗心力衰竭的中成药，其有效成分主要包括黄芪、附子、丹参及苈葶子等祖国传统中药材。临床试验证实芪苈强心胶囊具有强心、利尿、扩血管作用，治疗轻、中度充血性心力衰竭安全有效[5]。但对芪苈强心胶囊治疗心力衰竭的具体机制目前尚未完全阐明。目前的结论多源于基础研究，认为其可通过调节促炎和抗炎介质的平衡[6]、阻断心室肌ICa-L电流[7]及调节心肌能量代谢抑制心脏重塑[8]，从而改善预后。但是，这些基础研究的结论是否和临床实践相吻合，需临床试验的研究进一步证实。本研究拟通过观察芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者炎症介质的影响探讨其在抗炎方面可能的机制，为深入研究其抗心力衰竭的机制奠定基础。

1　材料与方法

1.1研究对象

入选2012年5月至2013年3月在我院心内科住院的慢性心力衰竭患者124例，男80例，女44例，年龄42～86岁。入选标准：患者有心力衰竭的临床表现、心功能不全的体征及心脏彩超提示左室射血分数（LVEF）＜40%。排除标准：急性感染、肿瘤、全身免疫性疾病、严重的肝、肾功能不全及急性心肌梗死等。入选患者均签署知情同意书。

1.2方法

患者入选后采集基线资料，包括年龄、性别、既往病史及用药情况、入院时生命体征。行彩色多普勒超声检查心功能，测定血脂、血糖、肝、肾功能等常规生化指标。入选患者随机分为芪苈强心胶囊治疗组和常规治疗组，每组各62例。常规治疗组应用利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂。必要时加油洋地黄类或硝酸酯类药物治疗。芪苈强心胶囊治疗组在此基础上加用芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司)，每天3次，每次4粒，治疗8周。

1.3观察指标

（1）临床疗效：疗效标准参照1993年卫生部药政局《心血管系统药物临床研究指导原则》制定。

显效：心力衰竭主要临床症状基本消失，心功能分级改善2级，LVEF明显改善；有效：心力衰竭主要临床症状明显减轻，心功能分级改善1级及LVEF有所改善；无效：治疗后达不到有效标准或死亡者。

（2）心功能：采用GE公司彩色多普勒超声诊断仪检测，探头频率25MHz，测定左室舒张末径（LVEDD）。采用改良的Simpson法检测左室舒张末期容积(EDV)、左室收缩末期容积(ESV)，LVEF根据公式(EDV-ESV)/EDV×100%计算,观察两组患者入组时和治疗8周后上述指标的变化情况。

（3）B型脑钠肽（BNP）、IL-1、IL-6、TNF-α和高敏C反应蛋白（hs-CRP）：BNP试剂盒购于南京基蛋生物科技有限公司；IL-1、IL-6和TNF-α试剂盒购于深圳晶美生物工程有限公司；hs-CRP试剂盒购于上海申索佑福医学诊断用品有限公司。：采集患者静脉血3ml，低速离心机2000g离心10分钟，收集血浆，采用放射免疫分析法测定，按公司说明书标准操作。测定两组患者入组时和治疗8周后上述指标的变化情况。

1.4统计学方法

连续变量符合正态分布者以均数±标准差表示；不符合正态分布时以四分位间距（IQR）表示。分类变量以百分比表示。连续变量符合正态分布、方差齐时采用独立样本t建议，否则采用非参数检验；分类变量采用卡方检验。P＜0.05表示差异有显著性。统计学分析采用SPSS19.0软件。

2　结果

两组患者的年龄、性别比例、既往病史和药物治疗、入组时的生命体征及心功能分级等无显著差异。

2.1两组患者临床疗效情况，见表1

治疗8周后，芪苈强心胶囊治疗组显效率显著高于对照组（72.6%vs 53.2%，P=0.040），而有效率和无效率两组无显著性差异（P值均＞0.05）。

2.2两组患者入组时即治疗8周后心脏彩超检查的LVEDD及LVEF变化情况，见表2

入组时两组患者的平均LVEDD和LVEF无明显差异（P值均＞0.05）。治疗8周后复查，和入组时相比较，芪苈强心治疗组LVEF较前有显著提高(36.5±3.4 vs 41.4±2.9%，P＜0.05)，LVEDD无显著变化(58.4±6.1 vs 57.9±8.3mm，P＞0.05)，而对照组LVEDD和LVEF入组适合治疗后比较均无显著差异（P值均＞0.05）。芪苈强心胶囊治疗组和对照组治疗后比较，LVEDD无显著差异，但LVEF较对照组显著增高，有统计学差异(P＜0.05)。

2.3入组时和治疗8周后两组患者BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP的变化情况，见表3

入组时两组患者的指标均无显著差异（P值均＞0.05）。治疗8周后复查，和入组时相比较，芪苈强心治疗组BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP较前有显著降低，有统计学差异（P值均＜0.05）。对照组BNP和hs-CRP较前也显著下降（P值均＜0.05），而IL-1、IL-6和TNF-α在入组时和治疗后无显著差异（P值均＞0.05）。芪苈强心胶囊治疗组和对照组比较，治疗8周后BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP均显著低于对照组（P值均＜0.05）。

表1　两组患者的临床疗效评价[n（%）]

表2　两组患者入组时和治疗8周后左心室LVEDD和LVEF的变化

表3　两组患者入组时和治疗8周后BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP的变化

3　讨论

在过去的几十年里，随着对心力衰竭研究的深入，心力衰竭的治疗模式发生了巨大变化，治疗目的已从过去的单纯改善临床症状和血流动力学，转变为阻断神经内分泌的过度激活和延缓心肌重构，从而改善心力衰竭患者远期预后并降低死亡率。目前认为，心力衰竭可能通过心肌自身抗原刺激[9]、缺血缺氧应激及神经内分泌的过度激活和自主神经功能紊乱[10]等方式激活炎症免疫反应，刺激细胞因子的产生，参与心肌重塑。在众多的细胞因子中，IL-1、IL-6和TNF-α和心力衰竭的研究较多，目前认为，这些细胞因子可参与调节负性肌力作用、诱导心肌重构、促进心肌细胞凋亡、介导心力衰竭恶病质的发生等多种途径参与了心力衰竭的发展[3]。炎症相关细胞因子不仅参与慢性心力衰竭的发生、发展，在临床预后中也扮演着重要的角色。已经发现，炎症因子的水平可预测心力衰竭患者的预后。如Cesari等[11]观察血浆IL-6、TNF-α及CRP水平充血性心力衰竭的关系，发现这些细胞因子的血浆水平与预后均密切相关。因此，对于心力衰竭患者检测这些炎症细胞因子的水平有助于预测预后。

芪苈强心胶囊是我国自主创新研发的治疗慢性心衰的现代中药，近期完成的询证医学的随机对照研究显示芪苈强心胶囊治疗心力衰竭的显著疗效。本研究结果显示，芪苈强心胶囊治疗8周后BNP较前显著降低，心脏LVEF显著改善，和对照组比较有显著差异。对于芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的机制，动物试验显示，芪苈强心胶囊可通过激活AMPK/PGC-1α轴，降低游离脂肪酸和乳酸的聚集调节心肌糖代谢，进而抑制心肌肥厚[8]。也有研究通过膜片钳研究观察芪苈强心胶囊对心肌电生理的影响，发现芪苈强心胶囊对心肌细胞Na、K和Ca通道均有影响，提示可能具有多离子通道的抗心律失常作用[12]。而对于芪苈强心胶囊对炎症因子的影响，基础和临床研究均提示芪苈强心胶囊可调节炎症因子。肖红等[6]发现芪苈强心胶囊处理心肌梗死模型小鼠后心肌组织中TNF-a/IL-10比值明显升高,提示芪苈强心胶囊可通过调节促炎介质（TNF-α）和抗炎介质（IL-10）的平衡改善心肌功能。尹芝兰等[13]对50例心力衰竭患者的观察研究表明，芪苈强心胶囊治疗可有效降低心力衰竭患者血清TNF-α和IL-6，改善心功能，和刘新灿等[14]的结果相似。本研究观察了芪苈强心胶囊对心力衰竭患者4个临床研究较多、和心血管疾病关系较为密切的细胞因子的影响，结果显示，慢性心力衰竭患者使用芪苈强心胶囊4周，炎症相关细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP较入组时显著降低，和对照组比较也有显著差异。本研究结果提示，在常规优化心力衰竭治疗措施的基础上加用芪苈强心胶囊可进一步改善心力衰竭患者的临床症状、心功能及炎症相关指标。值得一提的是，使用芪苈强心胶囊治疗8周后复查心脏彩超LVEDD较入组时无明显变化，可能与观察时间较短有关，但患者BNP较前已有显著下降，提示心室充盈压已显著降低，相信随着随访时间的延长可观察到芪苈强心胶囊对左室结构的改善作用。

总之，本研究的结果提示，在常规优化心力衰竭治疗措施的基础上加用芪苈强心胶囊可进一步改善心力衰竭患者临床症状、心功能，降低血清炎症细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP，其近期临床疗效显著，远期疗效有待长期随访明确。

参考文献

［1］Valen G.Innate immunity and remodelling[J].Heart Fail Rev, 2011,16(1):71-78.

［2］Hedayat M,Mahmoudi M J,Rose N R,et al.Proinflammatory cytokines in heart failure:double-edged swords[J].Heart Fail Rev, 2010,15(6):543-562.

［3］Yndestad A,Damas J K,Oie E,et al.Role of inflammation in the progression ofheart failure[J].Curr Cardiol Rep,2007,9(3):236-241.

［4］Torre-Amione G,Kapadia S,Benedict C,et al.Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction:a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)[J].J AmColl Cardiol,1996,27(5):1201-1206.

［5］尚亚东，张家美，崔燕，等.芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的Meta分析[J].安徽医药,2013,17(11):1949-1953.

［6］Xiao H,Song Y,Li Y,et al.Qiliqiangxin regulates the balance between tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 and improves cardiac function in rats with myocardial infarction[J].Cell Immunol,2009,260(1):51-55.

［7］Wei Y,Liu X,Hou L,et al.Qiliqiangxin affects L type ca(2+) current in the normal and hypertrophied rat heart[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,2012:131830.

［8］Zhang J,Wei C,Wang H,et al.Protective effect of qiliqiangxin capsule on energy metabolism and myocardial mitochondria in pressure overload heart failure rats[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:378298.

［9］Nian M,Lee P,Khaper N,et al.Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling[J].Circ Res,2004,94(12): 1543-1553.

［10］Jankowska E A,Ponikowski P,Piepoli M F,et al.Autonomic imbalance and immune activation in chronic heart failurepathophysiological links[J].Cardiovasc Res,2006,70(3):434-445.

［11］Cesari M,PenninxB W,Newman A B,et al.Inflammatory markers and onset of cardiovascular events:results from the Health ABC study[J].Circulation,2003,108(19):2317-2322.

［12］Wei Y,Liu X,Wei H,et al.The electrophysiological effects of qiliqiangxin on cardiac ventricular myocytes of rats[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:213976.

［13］尹芝兰，邓平.慢性充血性心力衰竭患者血清TNF-α和IL-6的变化及芪苈强心胶囊对其水平的影响[J].医学临床研究, 2009,26(4):720-722.

［14］刘新灿，张正勋，陈晓玲，等.芪苈强心胶囊对心力衰竭患者心功能、脑钠素及炎性因子水平的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2011,09(8):905-906.

作者简介：薛龙，1977年生，男，临床医学硕士学位，主治医师，主要研究方向为心血管内科介入治疗。

Effects of Qili Qiangxin capsules on inflammatory cytokine levels in patients with chronic heart failure

XUE Long1,SUN Yong-hong2
(1.Department of Cardiology,The Fouth People's Hospital of Zigong,Zigong 643000,China; 2.Guangzhou 11th People's Hospital/Guangzhou Cadre Sanatorium,Guangzhou 510000,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of Qili Qiangxin capsules on the levels of interleukin-1(IL-1), interleukin-6(IL-6),tumor necrosis factor-α(TNF-α),and high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)in patients with chronic heart failure(CHF).MethodsA total of 124 CHF patients were randomly and equally divided into treatment group(treated with Qili Qiangxin capsules)and control group.The baseline characteristics were comparable between the two groups.The treatment group received Qili Qiangxin capsules three times(4 capsules each time)daily in addition to routine treatment.After 8 weeks of treatment,the improvements in clinical symptoms and cardiac function were evaluated,and the changes in plasma brain natriuretic peptide(BNP),IL-1,IL-6,TNF-α,and hs-CRP levels were assessed.ResultsThe treatment group had a significantly higher marked response rate than the control group(72.6%vs 53.2%,P=0.040).The echocardiography showed that the left ventricular ejection fraction of treatment group improved significantly after treatment(36.5±3.4 vs 41.4±2.9%,P<0.05),and it was significantly better in the treatment group than in the control group after treatment(P<0.05).In addition,the plasma BNP,IL-1,IL-6,TNF-α,and hs-CRP levels of treatment group were significantly reduced after treatment(P<0.05 for all),and they were significantly lower in the treatment group than in the control group after treatment(P<0.05 for all).ConclusionThe use of Qili Qiangxin capsules in addition to routine treatment may further relieve clinical symptoms,improve cardiac function,and reduce plasma BNP, IL-1,IL-6,TNF-α,and hs-CRP levels in CHF patients.

【Key words】Qili Qiangxin capsule;Heart failure;Brain natriuretic peptide;Interleukin-1;Interleukin-6;Tumor necrosis factor-α;High-sensitivity C-reactive protein