动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者康复期垂体功能不全的临床研究

陈茂送 王洪财 王波定 孙成丰 沈罡 陈海

动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者康复期垂体功能不全的临床研究

陈茂送 王洪财 王波定 孙成丰 沈罡 陈海

目的 观察动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者康复期腺垂体激素水平变化，探讨其垂体功能不全发生率及发生类型。 方法 选取aSAH患者47例，出血后12个月行GOSE评分评估预后，同期应用化学发光免疫分析法检测患者生长激素（GH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺素（TSH）、生殖激素[血清泌乳素（PRL）、促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇及睾酮]。 结果 GOSE评分预后良好32例，预后不良15例(死亡2例)。预后良好的32例患者中腺垂体激素水平异常者13例（40．6%），其中单纯GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分别为4、1、1、4例，GH合并生殖激素低下2例，GH合并ACTH低下1例；预后不良13例患者中腺垂体激素水平异常者6例（46．2%），其中单纯GH、ACTH及生殖激素水平低下分别为2、1、1例，GH合并生殖激素低下1例，GH合并ACTH低下1例。预后良好患者与不良患者腺垂体激素水平异常发生率的差异无统计学意义（P＞0．05）。结论 aSAH患者康复期垂体功能不全发生率较高，以单一激素水平低下为主，表现为疲劳困倦、记忆力下降、抑郁等神经精神症状，但不影响神经功能预后。

动脉瘤 蛛网膜下出血 垂体功能不全

颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysma1 subarachnoid hemorrhage，aSAH）是急性脑卒中事件，其致残率和致死率高，严重威胁人类健康。传统显微神经外科技术和血管内治疗技术日新月异的发展为颅内动脉瘤治疗提供了更多手段，抗血管痉挛药物及腰穿持续外引流的规范应用进一步降低了SAH所致脑血管痉挛等并发症的发生[1]。然而，部分aSAH患者在康复期虽取得良好的神经功能恢复，但仍遗留易疲劳困倦、记忆力下降、注意力不集中、抑郁、焦虑等神经精神症状，上述复杂多样的神经精神症状与颅脑外伤后慢性期垂体功能不全症状类似[2]。多数颅内动脉瘤发生于大脑大动脉环而靠近丘脑、下丘脑和垂体柄，故动脉瘤破裂出血所致直接压迫破坏、颅内压增高、血管痉挛及脑肿胀等因素理论上均可损伤下丘脑垂体系统导致垂体功能不全的发生。本研究旨在探讨aSAH患者康复期垂体功能不全发生率及发生类型，以期为该类患者“激素替代治疗”提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2010-07—2012-07在我院经头颅CTA和DSA证实的aSAH患者。纳入标准：（1）SAH为单纯动脉瘤性，非继发于烟雾病、脑动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘等血管性疾病；（2）Hunt-Hess评分Ⅰ～Ⅳ级，顺利行血管内栓塞或手术夹闭治疗，无再出血、载瘤动脉闭塞等并发症，术后常规抗血管痉挛药物及腰穿持续外引流等规范化治疗；（3）排除既往有内分泌代谢系统疾病患者，入院前1年内应用影响皮质醇合成、分泌与代谢的药物（如苯妥英钠、类固醇药物等）者，妊娠或哺乳期内者及低蛋白血症者；（4）排除既往有脑血管意外、颅脑外伤及其他颅内病变史、严重慢性疾患史等干扰情况。符合纳入标准的aSAH患者47例，男22例，女25例。年龄33～53岁，平均43.6岁。其中前交通动脉瘤18例，后交通动脉瘤12例，脉络膜前动脉瘤5例，大脑前动脉A1段动脉瘤3例，大脑中动脉瘤7例，颈内动脉床突旁动脉瘤2例。行开颅夹闭15例，血管内介入栓塞32例。术前Hunt-Hess评分Ⅰ级15例，Ⅱ级17例，Ⅲ级9例，Ⅳ级6例。

1.2 腺垂体激素测定 发病后12个月行晚垂体激素检测，激素检测指标包括：生长激素（GH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺素（TSH）、生殖激素[血清泌乳素（PRL）、促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇及睾酮]。采用单纯采血行血清学检测。观察组于出血后12个月门诊早晨（8:00）采外周静脉血5m1，对照组根据实验组同期采血。采血后立即4℃低温下以4 000r/min离心15min分离血清，收集标本后于-80℃冰冻保存待测（为排除批内变异，将保存好的标本同批检测）。测定时，将收集好低温保存的血清在冰浴中融化，始终保持4℃以下，温育30min。取血清25μ1，加入稀释液和发光底物等（IMMULITE成套试剂盒，西门子公司），放入IMMULITE全自动化学发光免疫分析仪（DPC-1000，美国）测得激素水平。以正常值为参考值，有任一所测激素水平低下视为垂体功能不全。

1.3 预后评估 发病后12个月门诊行GOSE评分评估预后，≥7分为预后良好，＜7分为预后不良。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，率的比较采用χ2检验。

2 结果

GOSE评分预后良好32例，预后不良15例（死亡2例）。腺垂体激素水平异常者19例（42.2%，19/45），单纯GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分别为6、2、1、5例，GH合并生殖激素低下3例，GH合并ACTH低下2例，以单纯GH和生殖激素水平低下为多见。预后良好的32例患者中腺垂体激素水平异常者13例（40.6%，13/32），其中单纯GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分别为4、1、1、4例，GH合并生殖激素低下2例，GH合并ACTH低下1例；预后不良13例患者中腺垂体激素水平异常者6例（46.2%，6/13），其中单纯GH、ACTH、TSH及生殖激素水平低下分别为2、1、0、1例，GH合并生殖激素低下1例，GH合并ACTH低下1例。预后良好患者与不良患者腺垂体激素水平异常发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

aSAH是一种神经科急症，其特征为血液外溢到中枢神经系统表面充满脑脊液腔隙，发生一系列病理生理改变，对神经系统及全身多个系统产生损害。患者死亡和致残发生率很高，动脉瘤再破裂出血和出血后血管痉挛是最危险的因素。传统显微神经外科技术和血管内治疗技术的发展为颅内动脉瘤的治疗提供了更多有效手段而降低动脉瘤的再破裂出血，抗血管痉挛药物及腰穿持续外引流的普遍应用则进一步减少了脑血管痉挛等并发症的发生[1]。然而，部分患者在康复期虽取得了良好的神经功能恢复，但仍遗留有疲劳困倦、记忆力下降、注意力不集中、焦虑、抑郁及睡眠障碍等神经精神症状，导致患者工作、生活质量明显下降[3]。因此，开辟和发展新的治疗方向以期真正提高患者的治愈率已迫在眉睫。

部分aSAH患者康复期所出现的复杂多样的神经精神症状与颅脑外伤后慢性期垂体功能不全症状相类似[2]。颅脑外伤研究的不断深入及神经内分泌系统检测方法的普遍开展，创伤后垂体功能不全已受到临床医生广泛关注，激素替代治疗策略亦逐步开展。然而，aSAH后垂体功能不全直到近年才被提及重视，国内鲜有报道，国外近期多项长期随访研究发现其发生率远多于先期预计[4-5]。德国一项研究表明，aSAH患者1年后垂体功能不全发生率高达55%，以生长激素缺乏为多见[6]。有学者进一步指出，无论前交通动脉瘤还是大脑中动脉瘤破裂出血，均有较高的垂体功能不全发生率[7]。然而，部分研究指出，aSAH患者康复期垂体功能不全并不常见，其所出现的神经精神症状与患者出血后脑血流灌注下降有关[8-9]。此外，aSAH患者垂体功能低下激素替代治疗尚未普遍开展并且其效果亦不明确。上述近似矛盾的研究结论，究其原因主要有3个方面：（1）临床试验设计的缺陷性（多数研究仅限于个案报道，未能对患者进行多因素分层分析）；（2）aSAH后垂体功能不全发生机制的不明确性；（3）相关激素指标选取、测定时间与检测方法不同。颅脑外伤后垂体功能不全发生的病理生理学基础包括脑肿胀、SAH、颅内压增高、低氧血症、低血压、垂体肿胀缺血梗死、下丘脑垂体直接创伤等[10]。颅内动脉瘤多数发生于大脑动脉环，靠近丘脑、下丘脑和垂体柄，动脉瘤破裂出血及已经发生的SAH所致直接压迫破坏、颅内压增高、血管痉挛及脑肿胀等并发症理论上均可导致下丘脑垂体系统损伤而发生垂体功能不全。因此，aSAH后垂体激素变化的研究对进一步探讨aSAH患者慢性期并发症的发生及治疗康复有着重要意义。

垂体功能不全临床表现通常细微且呈非特异性，易被aSAH后脑缺血等后遗症所掩盖。头颅CT及MR是aSAH患者影像学常规检查方法，但其对脑垂体区域异常检测不敏感，故诊断垂体功能不全除依据临床表现外，常需行内分泌评估。本研究通过对aSAH患者康复期腺垂体激素的检测进一步证实了aSAH患者垂体功能不全的较高发生率达42.6%，并以GH和生殖激素低下发生率最高。这与Kreitschmann-Andermahr等[6]报道的aSAH患者慢性腺垂体功能减退以GH受影响最为常见的结论一致。然而，颅脑外伤后以ACTH和TSH缺乏为多见，且通常出现多种激素水平同时变化[11]。此外，本研究亦发现aSAH患者垂体功能不全发生率在神经功能恢复良好组与不良组之间无明显差别。ACTH和TSH对众多器官系统功能有着广泛影响，GH及生殖激素异常对机体内环境稳定和正常代谢无显著作用，故大多aSAH患者腺垂体功能减退临床症状隐匿、对神经功能恢复不影响，而常表现为疲劳困倦、记忆力下降、抑郁及注意力不集中等非特异性神经精神症状。

综上所述，aSAH患者康复期垂体功能不全发生率较高，以单一激素水平低下为主，主要表现为疲劳困倦、记忆力下降、抑郁等神经精神症状而影响生活工作质量，但不影响神经功能预后。对于此部分aSAH患者，检测腺垂体激素水平有着重要意义，激素替代治疗或许可成为该部分患者诊治新的切入点。

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Prevalence of chronic hypopituitarism after aneurismal subarachnoid hemorrhage

ObjectiveTo investigate the prevalence of hypopituitarism following aneurismal subarachnoid hemorrhage (aSAH)in chronic stage． Methods Prospective cohort study was performed in 47 patients with aSAH．Twelve months after aSAH,the follow-up prognosis was evaluated by GOSE score(Glasgow Outcome Scale-Extended score)and testing major anterior pituitary hormones．Results According to GOSE score,patients were classified into good outcome group(n=32)and poor outcome group(n=15,including 2 deaths)．In good outcome group the hypopiruitarism developed in 13 cases(40．6%),including GH deficiency(4 cases),corticotroph deficiency(1),hypothyroidism(1)and hypogonadism(4),and GH deficiency with hypogonadism (2)or corticotroph deficiency (1)．In poor outcome group abnormal pituitary hormones were detected in 6 patients (46．2%),including GH deficiency(2 cases),corticotroph deficiency(1),and hypogonadism(1),GH deficiency accompanied by hypogonadism(1)or corticotroph deficiency(1)．There was no significant difference in prevalence of hypopituitarism between two groups(P＞0．05)．Conclusion Results suggest that hypopituitarism occurs frequently in patients with aSAH in chronic stage．Hypopituitarism would not contribute to the neurological outcome,but is associated with cognitive deficits,emotional changes, fatigue,or other neuropsychological sequelae of patients．

Aneurysm Subarachnoid hemorrhage Hypopituitarism

2013-08-14）

（本文编辑：欧阳卿）

宁波市自然科学基金（2011A610041）

315040 宁波市医疗中心李惠利医院神经外科

王洪财，E-mail：Roger0412@126.com