整肠生+标准三联治疗序贯疗法对幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效观察

谢启平 方卫平 严冬海

整肠生+标准三联治疗序贯疗法对幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效观察

谢启平 方卫平 严冬海

幽门螺杆菌（Hp）是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤（MALT）的最主要病因，也是诱发胃癌的Ⅰ类致癌因子[1]。Hp相关性疾病患者可从Hp根除中获益[2-6]。一线根除方案为一种质子泵抑制剂（PPI）加上2种抗生素的三联疗法，但近年来国内外的研究表明，Hp对常用抗生素的耐药率越来越高，根除率持续下降，且长期不合理的应用抗生素可引起胃肠功能紊乱及胃肠道菌群失调等不良反应[7-9]。益生菌是能够对宿主健康产生有益作用的活菌[10],其可通过降低体内Hp分布密度、分泌直接杀伤Hp的细菌素等物质、抑制体内免疫反应等机制提高Hp的根除率[11]。Sheu等[12]研究证实了三联疗法加含乳酸菌和双歧杆菌的酸奶治疗组的Hp根除率明显高于单用三联疗法组，而且前者还可以明显减少三联疗法的不良反应发生率。整肠生是地衣芽胞杆菌，具有益生止泻、平衡肠道微生态、拮抗致病菌及能联合抗生素使用的药物，还可及时减轻抗生素对胃所黏膜的破坏，减少抗生素相关不良反应。因此，我们进行了整肠生+标准三联疗法的序贯疗法对Hp相关性消化性溃疡的治疗研究，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 依据共识意见[13]收集2009-01—2012-01在我院接受胃镜、14C-呼气试验检查证实有活动性胃、十二指肠溃疡的Hp感染患者为研究对象。具有下列情况者予以排除：治疗前2周内接受过铋剂、抗生素、抗酸药及非甾体类消炎镇痛药物治疗者；有青霉素过敏史或皮试阳性者；心、肝、肾、肺等重要器官功能不全者；妊娠或哺乳期女性。共入选88例患者，按随机数字表法将患者分成两组：对照组44例，其中男23例，女21例，年龄19～68（37.9±13.6）岁；治疗组44例，其中男27例，女17例，年龄21～67（39.2±11.5）岁。两组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 给药方法 （1）对照组：给予雷贝拉唑钠肠溶片（江苏豪森药业股份有限公司生产）10mg，2次/d；阿莫西林胶囊（香港奥美制药厂生产）1g，2次/d；呋喃唑酮片（天津力生制药股份有限公司生产）0.2g，2次/d，疗程2周；（2）治疗组：整肠生胶囊（地衣芽孢杆菌胶囊）（东北第一制药有限公司生产）630mg，3次/d，口服治疗2周后，再给予对照组相同疗法，疗程2周。治疗期间对两组患者进行电话和（或）门诊随访，1次/周，记录不良反应。

1.3 观察指标 治疗前及三联疗法治疗14d后分别进行胃镜检查，观察溃疡愈合情况；同时取胃液测pH值和进行普通细菌培养，观察治疗前后胃液pH值、胃内细菌培养结果的变化（两组患者检查胃镜均按照卫生部2004版内镜洗消流程严格清洗、消毒，胃镜负压吸引管一人一换，使用一次性胃肠息肉摘除收集瓶收集胃液）；治疗结束后4周时复查14C-呼吸试验，计算Hp根除率。观察两组不良反应的发生率。

1.4 Hp根除率计算 分别用意愿（intention-to-treat, ITT）分析和按方案（per-protocol，PP）分析进行评估。ITT分析，包括所有入选患者，随访失败患者被认为是治疗失败。PP分析，随访失败或服药依从性低的患者被剔除。1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料采用表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

88例入选患者中有83例按方案完成治疗，其中对照组42例，治疗组41例。

2.1 两组治疗前后胃液pH值及细菌培养结果 见表1。

由表1可见，治疗后两组胃液pH均显著升高（均P＜0.05），多数患者胃液细菌培养由阴性转为阳性，但治疗组阳性率明显低于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组Hp根除率及溃疡愈合率比较 见表2。

表2 两组Hp根除率及溃疡愈合率比较（%）

由表2可见，ITT分析和PP分析均显示，治疗组的Hp根除率高于对照组，但只有后者有统计学意义（P＜0.05）。治疗组的溃疡愈合率明显高于对照组（P＜0.05）。2.3 不良反应 两组不良反应发生率分别为12.2%和28.6%，差异具有统计学意义（χ2=5.723，P＜0.05），详见表3。

表3 两种治疗方案的不良反应比较（例）

3 讨论

第3次全国幽门螺杆菌共识会议提出，含有辅助药物（如益生菌、胃蛋白酶、中药）的疗法有可能被推荐为B级或C级的新疗法[13]。益生菌是人体微生态平衡的重要因素，参与调节机体的机能活动，维持机体免疫功能，尤其在消化道的作用尤其突出。大量研究结果提示，益生菌对Hp具有间接或直接的抑制作用[9]，其机制可能有以下两个方面：（1）非免疫屏障，益生菌通过代谢抗菌物质、分泌Hp竞争性黏附受体、刺激黏附蛋白的表达和稳定胃黏膜作用来增强胃肠道抑制Hp定殖。（2）免疫机制，Hp引发的胃炎表征与各种炎症介质释放有关，如趋化因子和细胞因子，其中白介素8（IL-8）是最早发现与Hp引发的胃炎有关的细胞因子，IL-8可导致黏膜中中性粒细胞和单核细胞迁移。益生菌既可通过黏附上皮细胞调节宿主的免疫反应，也可通过调节抗炎因子的分泌从而降低胃炎活动和抑制细菌感染。益生菌还可通过特异性刺激自然杀伤细胞和先天性防御体系如防御素和IL-10等刺激胃肠道免疫系统，增强全身和黏膜免疫反应，促进黏膜炎症改善[14]。

地衣芽孢杆菌制剂中含双歧杆菌、地衣芽孢杆菌、嗜酸性乳杆菌3种益生菌，对Hp有一定的抑制和杀灭作用。本研究中，无论治疗组还是对照组，由于使用了加倍剂量PPI，治疗后胃液pH升高且＞4，易于胃内细菌繁殖，治疗后胃液培养多数由阴性转为阳性，但因治疗组给予对照组同样治疗前服用整肠生2周，胃液细菌培养阳性率显著低于对照组（P＜0.05），提示可能由于口服整肠生胶囊，胃内Hp被抑制、杀灭，胃黏膜炎症改善，黏膜或黏液屏障修复之故[14]。一项临床荟萃分析认为，含益生菌联合标准三联疗法Hp根除率及促进溃疡、糜烂愈合率明显高于标准三联疗法[15]，这与本研究发现含整肠生的短程三联序贯疗法比标准三联疗法Hp根除率及促进溃疡的结果一致。

在本研究中，两组均应用抗生素时间为14d，时间较长，不良反应相对大。抗生素的过度使用会破坏肠道微生物屏障，使肠道对致病菌的抗定植能力减弱，过路菌大量繁殖，从而引起味觉异常、腹泻、恶心、呕吐、腹痛等不良反应发生或原有消化道症状的加重。Tong等[16]的临床荟萃分析表明，加用益生菌与不加用益生菌制剂的抗Hp治疗，不良反应发生率分别为24.7%和38.5%。本研究结果也显示治疗组不良反应发生率低于对照组，与文献报道一致。益生菌减少治疗相关的不良反应，可能机制为益生菌制剂通过抑制胃肠细菌的大量繁殖，减少各种毒素的产生，代谢产生大量有机酸，刺激胃肠蠕动，减少各种毒素和代谢产物的吸收，从而降低了不良反应的发生。

综上所述，整肠生联合三联抗Hp序贯治疗，能减少胃内细菌生长，胃液pH值＞4时作用明显，且能减少不良反应，提高Hp根除率，促进溃疡愈合，值得临床推广应用。

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2013-08-26）

（本文编辑：沈昱平）

311600 建德市第一人民医院消化内科