SCN1A基因突变和全面性癫痫伴热性惊厥附加症相关研究进展

吴光声 高峰

●综 述

SCN1A基因突变和全面性癫痫伴热性惊厥附加症相关研究进展

吴光声 高峰

全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）是家族遗传性癫痫综合征，自1997年Scheffer和Berkovic[1]报道以来，越来越受到医学界的关注，并作为一种新的综合征在2001年被国际抗癫痫联盟列入癫痫综合征分类[2]中。目前国内外学者对其研究主要集中在致病基因上，已经证实的相关致病基因有5种离子通道蛋白亚单位基因，分别为编码电压门控钠离子α1、α2、β1亚单位的SCN1A、SCN2A、SCN1B基因和编码配体门控氯离子通道的GABAA受体γ2、δ亚单位的GABRG2、GABRD基因。其中文献报道较多的是SCN1A基因突变。本文重点综述SCN1A突变类型特点和GEFS+临床表型相关性的研究进展。

1 电压门控钠通道（voltage gated sodium channel，VGSC）和SCN1A基因

VGSC是一种广泛存在于神经元、神经内分泌细胞、肌肉和心肌细胞膜上的跨膜蛋白，具有电压依赖性激活、快速失活和钠离子选择性通透等特征，主导这些可兴奋细胞动作电位上升支的产生和传导[3]，具有重大意义。人脑组织中的是有α、β亚单位组成的复合体，其重要功能包括电压门控机制和钠离子选择性通透均通过α亚单位实现。

VGSC的α亚单位有4个相似的结构域（DⅠ-DⅣ）组成，每个结构域含有6个跨膜α螺旋（S1-S6）和一个位于S5、S6之间的管孔环路，管孔环路铺衬在外，S5、S6螺旋铺衬于内构成一个入口狭窄，出口宽敞的离子通道，每个结构域中的S4都含有5～8个带正电荷的氨基酸残基起着门控电荷的作用，称为“电压感受区”，同源结构域Ⅲ和Ⅳ通过一些短环路相互连接起到门控作用，当细胞膜持续去极化时，它们折叠入通道结构内，从细胞膜的内侧阻滞管孔使通道失活，称“失活门”[4]。

迄今已经发现10种VGSC的α亚单位异构体，其中9种异构体的氨基酸序列和功能表达已经得到确认，分别命名为Nav1.1-Nav1.9[5]，其中α1亚单位由SCN1A基因编码，SCN1A基因定位于染色体2q24.3，长81kb，有26个外显子。SCN1A突变可导致Na+通道功能改变，使其功能获得和缺失，从而导致其Na+离子持续内流或激活失活的电压依赖性发生改变。多数GEFS+的表型与钠通道的功能获得有关，使其“失活门”功能受损，Na+离子持续内流[6-7]。

2 GEFS+和SCN1A基因突变位点

SCN1A基因是与癫痫发病相关的最重要基因之一，与其突变引起的常见癫痫综合征有Dravet综合征、GEFS+，其他少见的如Doose综合征、West综合征、Lennox-Gastaut综合征[8-9]。在Dravet综合征患儿中，80%有SCN1A突变[10]，突变部位多位于钠离子的关键区域（S4～S6），且其中绝大多数突变无家族遗传倾向，95%为新生突变，5%来自父母，但父母往往临床表型轻微。在GEFS+中，则情况相反，在SCN1A突变率、突变部位和突变来源与Dravet综合征都有很大差异，张月华等[11]对39个家系进行SCN1A的突变研究中，发现4个突变，突变率10.3%，其中3个错义突变，1个截断突变，且4位先证者父母一方都有类似突变。另据Wallace[12]，Marini[13]分别对各自36个和26个GEFS+家系研究发现其SCN1A突变率在8.3%和11.5%，突变类型和位点复杂多样。目前已登记突变类型42种基因突变类型见表1。

如表1所示，以上共统计1999—2010年83个GEFS+家系SCN1A基因突变情况，有78个家系发生错义突变，3个家系发生截断突变，突变位点分布在17个外显子上，其突变主要集中在26、25号外显子，其中46个家系共计有17个突变位点分布在这两外显子上，另有1个内含子发生突变。进一步对突变区域分析后发现有38（46.9%）个家系突变发生在功能区S4（电压感受区）和S5、6（门孔区）,有43（53.1%）家系发生在非功能区，有文献报道发生在主要功能区的错义突变临床表型较重，如婴儿重症肌阵挛性癫痫（SMEI）、界限型婴儿重症肌阵挛癫痫（SMEB）、顽固性儿童强直-阵挛癫痫（ICEGTC）等[14-15]。从上表可知，和Dravet综合征不同，GEFS+只有7个家系的突变为新生突变，绝大部分遗传基因来源于父母或其家族，具有明确的家族遗传的特点。

表1 目前已登记的GEFS+家系SCN1A基因突变类型

3 GEFS+临床表型与SCN1A突变

GEFS+的遗传方式为常染色体显性遗传伴外显率不全，具有表型异质性和遗传异质性的特点，临床表型谱多样，同一家系受累成员可有多种不同表型。常见的临床表型有热性惊厥（FS）、热性惊厥附加症（FS+），FS/FS+伴其他全身性发作（如失神、肌阵挛和失张力发作等），其他少见的如无热强直阵挛发作、少年肌阵挛癫痫（JME），肌阵挛-失张力癫痫（MAE）和Dravet综合征。我们统计了24组SCN1A突变家系和37组SCN1A无突变家系，作了表型分析，详见表2。

表2 24组SCN1A突变家系和37组SCN1A无突变家系表型分析

从表2对比SCN1A基因突变家系和未突变家系，可发现两组在临床表型上有一定的差别，突变组的FS表型低于未突变组，FS/FS+伴部分性发作和FS+伴失神发作高于未突变组，3者都具有统计学差异。FS/FS+伴部分性发作两组的P值为18.9，P＜0.005，具有统计学差异，FS+伴失神发作在SCN1B突变的7个家系[28，33-35]和GABRG2突变的3个家系[36-38]中只有1个家系1个受累者有此表型，明显低于SCN1A突变家系，所以对于GEFS+中如伴有FS/FS+伴部分性发作和FS+伴失神发作的家系在SCN1A突变的概率更大。这为我们今后的GEFS+家系基因的筛查或许有一定的参考价值。

4 SCN1A筛查的意义和展望

GEFS+作为一种遗传性离子通道病，其发病机制、治疗上和其他类型的癫痫有一定的区别，部分抗癫痫药物（如拉莫三嗪、奥卡西平、卡马西平）可能会加重其发作，李田、廖卫平等[39]报道在4例热性惊厥附加症伴部分性发作在应用拉莫三嗪时有不同程度加重，其中2例SCN1A在R945A，F1765L错义突变。所以对于考虑SCN1A突变的患者尽早行基因筛查有助于诊断和合理治疗，减少因选药不当加重其发作[40]。但目前在GEFS+家系在SCN1A基因筛查的突变率只有8.3～11.5%[11-13]，一方面可能与GEFS+家系的致病基因较多，目前已经发现有5种，SCN1A、SCN2A、SCN1B和GABRG2、GABRD，而我们筛查的往往是其中的一个基因；另一方面我们基因检查前往往没有进行家系的筛查，如表2所示，如对于临床表型FS比例少，同时包含有FS/FS+伴部分性发作和FS+伴失神发作的家系进行更多关注，可能在检出率会提高；同时GEFS+为遗传有外显率不全，表型异质和遗传异质性的特点，所以作为首先筛查对象的先证者可以没有基因上的突变，这就需要我们进行全家系所有受累对象的筛查。

研究GEFS+家系基因突变的目的一方面是寻找病因，另一方面是了解该疾病的治疗和预后，对于该家系中少见的一些严重表型如Doose综合征和Dravet综合征等癫痫性脑病往往预后较差，但对于家系中如FS和FS+等其他表型却少有长期的随访报道。早期的热性惊厥研究报道在住院和门诊治疗的热性惊厥患儿中有22%的患儿出现精神发育迟滞[41-43]。但与此相反，一个大型的美国全国围产期协作的研究项目在1959—1966年随访调查了54 000名的孕妇并随访她们的小孩，结果发现其中的热性惊厥患儿在他们7岁时与其他正常儿童在智力上无差异[44]。另一项英国对1970年4月同一周出生的16 000名患儿进行的前瞻性调查研究发现在他们10岁时在学业，智力和行为等方面的102项评估项目中，热性惊厥组和正常组，单纯热惊和复杂热惊惊组都只有其中的4项有统计学差异，但在出生后第1年即有热性惊厥史患儿预后的相对1岁以后才出现热惊患儿有统计学差异，需要特殊学校照顾的概率更大[45]。我国学者刘智胜等[46]对我国的热性惊厥患儿做过远期的预后随访调查发现远期预后良好。但对于GEFS+家系的随访调查研究却未见报道，对于有SCN1A等基因突变患儿的远期预后更没有临床资料，所以需要我们进一步的随访观察研究。

目前对于GEFS+认识的共识是一种离子通道病，与其相关的致病基因有5种离子通道蛋白亚单位基因（SCNIA、SCN2A、SCNIB、GABRG2、GABRD），分别为编码电压门控钠离子α1、α2、β1亚单位和编码配体门控氯离子通道的GABAA受体γ2、δ亚单位，但突变检出率低，SCN1A基因突变率普遍10%左右，对于治疗和预后的意义也十分有限。且对于各种临床表型是否需要临床积极干预缺乏大样本的长期随访观察的资料。但近些年随着静息态脑功能磁共振的发展应用，让我们看到了新的思路和方向，我们是否可以通过观察GEFS+突变组和非突变组及对照组患儿的各种临床表型的进行静息态脑功能磁共振的情况，研究观察其脑网络、功能链接和局部脑功能的变化，或许给我们对该病的认识、治疗和预后的判断上有非常巨大的帮助，这或许可以成为我们对GEFS+下一步的研究的一个重要方向。

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2014-03-21）

（本文编辑：沈昱平）

310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院神经内科（吴光声系在职研究生，现在杭州师范大学附属医院儿科工作）

高峰，E-mail：peakgf@126.com