多廿烷醇治疗高龄老年高脂血症的疗效与安全性研究

叶青 洪乐凤 潘克勤 王鑫 刘元标

多廿烷醇治疗高龄老年高脂血症的疗效与安全性研究

叶青 洪乐凤 潘克勤 王鑫 刘元标

目的 探讨多廿烷醇治疗高龄老年（≥75岁）高脂血症患者的有效性、安全性和耐受性。方法 选择2011-06—2013-05确诊的高龄老年高脂血症患者150例，分为试验组和对照组，各组75例。试验组采用多廿烷醇10mg/d口服治疗，对照组采用阿托伐他汀20mg/d口服治疗，共治疗16周。观察两组患者治疗前后TC、TG、HDL-C、LDL-C、肝肾功能、空腹血糖、肌酸激酶（CK）的变化及不良反应情况。结果 两组患者治疗前各项指标均无统计学差异（均P＞0．05）。治疗前试验组TC、TG、LDL-C、HDL-C分别为（5．51±0．77）、（1．79±0．88）、（3．68±0．65）、（1．11±0．31）mmol/L，治疗16周后分别为（4．90±1．03）、（1．26±0．64）、（3．21±0．92）、（1．31±0．30）mmol/L，治疗前后比较均有统计学差异（均P＜0．01）；治疗前对照组TC、TG、LDL-C、HDL-C分别为（5．59±1．10）、（1．90±0．76）、（3．68±1．00）、（1．18±0．37）mmol/L，治疗后分别为（4．50±1．06）、（1．39±0．81）、（2．69±0．89）、（1．32± 0．35）mmol/L，治疗前后比较均有统计学差异（均P＜0．01）。降脂幅度多廿烷醇组弱于阿托伐他汀组，尤其是降低LDL-C方面两者具有统计学差异（P＜0．01）。两组患者均未出现明显不良反应。结论 多廿烷醇能有效降低患者血脂水平，对高龄老年患者治疗安全性和耐受性良好。

多廿烷醇 阿托伐他汀 高龄老年患者 高脂血症

血脂异常是心脑血管事件的确切高危因素，多项大宗临床研究证实有效控制血脂水平，特别是血清TC和/或LDL-C水平可显著降低心脑血管事件的发生率和患者病死率[1]。他汀类药物是目前临床一线应用的降脂药物，但他汀类药物会对部分患者造成肝脏功能和骨骼肌损害，甚至有诱发骨骼肌溶解导致患者死亡的危险，此外近期还发现他汀类药物有致血糖异常和诱发糖尿病的风险[2]。由于老年患者脏器代偿与修复能力下降，可能并存多种疾病，他汀类药物应用的安全性受到严重挑战。美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）最新发布的《控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》就已不再推荐他汀类药物应用于75岁以上的老年患者[3]。因此，对于他汀类药物耐受不良者和高龄老年患者需要寻找新的既有效又安全的药物。多廿烷醇（policosanol）是一种新型调脂药，可抑制胆固醇合成并提高LDL-C的血液清除率，有效降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，其临床应用的有效性、安全性和耐受性已被多个临床研究证实，但对75岁以上高龄老年患者的相关研究尚少见于报道。因此，本研究拟通过随机对照研究的方法观察多廿烷醇与他汀类药物对75岁以上高龄老年高脂血症患者的疗效和不良反应，为高龄老年患者合理选择调脂药物提供临床依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2011-06—2013-05在浙江省人民医院望江山院区就诊的年龄≥75岁以上的高脂血症患者150例。采用完全随机法将入选对象分为试验组（多廿烷醇组）和对照组（阿托伐他汀组）各75例，其中试验组男39例，女36例，年龄78～93岁，平均（83.66± 3.31）岁；对照组男40例，女35例，年龄76～92岁，平均（83.55±3.67）岁。高脂血症诊断标准参照我国《中国成人血脂异常防治指南》2007年版。其它入选条件：（1）入组前2周内未服用其他调脂药物，若服用其他调脂药物者则需经2周的药物洗脱期；（2）肝肾功能检查各项指标均在正常范围；（3）预计生存期在6个月以上。排除标准包括：（1）饮食未能严格控制者；（2）继发性血脂异常者；（3）近半年内有心肌梗死或脑卒中等心脑血管事件史的患者；（4）慢性心功能不全患者；（5）肝肾功能不全患者；（6）有凝血障碍病史或近期有明显的活动性出血病史的患者；（7）对多廿烷醇或他汀类药物过敏者。

两组患者用药依从性均良好，无脱落或因药物不良反应退组的病例。两组患者性别、年龄及治疗前血生化指标、血脂水平均无统计学差异（均P＞0.05），见表1～2。

表1 两组患者治疗前血生化指标比较

1.2 研究方法 试验组采用多廿烷醇（古巴达尔玛实验室有限公司生产，商品名呗呗嘿）10mg/d，对照组采用阿托伐他汀（辉瑞制药中国有限公司生产，商品名：立普妥）20mg/d，均为每日晚餐后1h内服用。两组患者在试验时均保持平常饮食，试验期为16周。建立随访档案，收集所有患者的基线资料，主要包括：（1）患者的一般情况：年龄、身高和体重；（2）实验室检测指标：空腹血糖（Glu）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、ALT、AST、肌酸激酶（CK）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、超敏C反应蛋白（CRP）。分别测定上述指标的基线值和第16周后的水平。

1.3 评价指标包括 （1）主要疗效评价指标：试验组在16周时与基线相比，TC、LDL-C的变化；（2）次要疗效评价指标：试验组在第16周时与基线相比，TG、HDL-C的变化；（3）安全性指标：主要包括ALT、AST、CK、Scr、BUN。不良反应评估：（1）患者在治疗期间发生严重的不良反应，或出现ALT或AST升高超过正常值的3倍或以上，或CK高于正常值10倍或以上，即使不伴随任何临床表现，1周之内应重复检查，如果患者重复检查结果有以上持续异常现象，则需退出试验；（2）如CK超过正常值的5～10倍，并伴有肌痛现象，需停止服用；（3）若出现严重的不良反应时应立即停药，并给予相应的对症治疗。

1.4 统计学处理 应用SPSS 20.0统计软件。计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对资料t检验，药物的不良反应采用统计描述。计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂水平的变化 经过16周的治疗，两组患者的TC、TG、LDL-C水平均显著下降（均P＜0.01），HDL-C水平则有显著升高（P＜0.01）。试验组TC均数下降0.61mmol/L，较治疗前下降11.07%；LDL-C均数下降0.47mmol/L，较治疗前下降12.78%。对照组TC均数下降1.09mmol/L，较治疗前下降19.48%；LDL-C均数下降0.99mmol/L，较治疗前下降26.90%。试验组多廿烷醇的降脂作用，尤其降低LDL-C的作用弱于对照组阿托伐他汀（P＜0.01），见表2。

表2 两组患者治疗前后主要疗效指标比较

2.2 两组患者治疗安全性与不良反应比较 两组患者均未出现严重不良反应。对照组中2例患者ALT轻度升高，均在正常值上限1.5倍范围内，未见胆红素升高，加用护肝药物后迅速恢复正常；5例患者CK增高，均在正常值上限2倍内，未出现肌肉疼痛症状。但两组间治疗前后ALT、AST、CK、Scr、BUN均无统计学差异（均P＞0.05）。两组均有个别患者出现倦怠、头晕、恶心、便秘等症状，但症状轻微均可耐受，不影响试验的进行。

3 讨论

心脑血管病目前已成为我国城乡人群中的第一位死亡原因。队列研究表明，血清TC或LDL-C升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。许多有关降低TC防治冠心病的研究结果也证实血清TC降低1.00%，冠心病事件发生危险降低2.00%。有效地降低血脂水平将意味着显著地减少心血管病事件的发生和心血管疾病的死亡，降低心血管疾病的总体病死率。因此，对血脂异常的防治具有积极的临床意义。他汀类药物能大幅度降低血清LDL-C水平从而可使冠心病病死率、心血管事件发生率和致残率明显下降，确立了他汀类药物在降脂治疗中的重要地位。但由于他汀类药物对肝脏和骨骼肌具有一定的损害作用，甚至有诱发骨骼肌溶解导致死亡的危险，近期研究还发现他汀类药物还可能致血糖异常和诱发糖尿病。因此，对于不能耐受他汀类药物的患者及脏器代偿功能下降的老年患者需要寻求更为安全有效的降脂药物。

多廿烷醇是一种从古巴西部特种甘蔗的甘蔗蜡中提取的纯天然新一代植物调脂药。其主要成分包含8种脂肪醇，其中5种脂肪醇含有20多个碳原子，故称为多廿烷醇。与他汀类药物不同，多廿烷醇主要通过以下两条途径起到降脂作用[4-5]：（1）通过激活腺苷酸激酶（AMP-kinase）途径，抑制胆固醇合成中的关键酶羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，或增加其降解，从而抑制胆固醇合成；（2）通过增加LDL受体的数量，增加LDL的血液清除率，促使血清中LDL-C的降低。此外，还有实验研究显示多廿烷醇可通过抗氧化、抑制血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖和内膜增生、稳定斑块、改善血管内皮功能等，发挥抗动脉粥样硬化作用。Castan o等[6-7]的临床研究显示5～40mg/d（平均12mg/ d）的多廿烷醇可使LDL-C平均降低约23.70%，TC降低10.50%～24.20%，并且能升高HDL-C 9.00%～31.40%，大剂量（20mg/d）还可使TG降低达17.90%。Fernández等[8]针对2 200多例老年患者最长达3年的临床观察研究显示了多廿烷醇对老年患者良好的安全性和耐受性。

本研究以75岁以上高龄老年患者这一特殊群体作为研究对象，以确切有效的阿托伐他汀作对照，旨在探讨多廿烷醇对我国高龄老年高脂血症患者治疗的有效性、安全性和耐受性。结果显示，多廿烷醇10mg/d治疗16周后，可使TC、LDL-C均降低＞10.00%，提示其降脂作用有效，同时也有一定的降低TG和升高HDL-C的作用。与阿托伐他汀相比，多廿烷醇10mg/d降脂作用弱于阿托伐他汀20mg/d，而且本研究显示的多廿烷醇降脂作用也稍弱于多数文献报道的结果[9-10]。Chen等[11]进行Meta分析显示多廿烷醇的最大降脂效应发生在治疗30周左右，而本研究只观察了治疗16周后的结果。同时本研究对象均为75岁以上的高龄老年患者，多数患者合并有多种慢性疾病，服用多种药物，可能对药物代谢和药物疗效产生干扰。另外考虑到受试对象为高龄老年患者，故本研究中用药的剂量也较小（10mg/d）。以上原因都可能对本研究的结果造成一定影响。多廿烷醇的调脂作用是否存在量效关系或类似于他汀类药物的Curves效应，则需要更多临床研究加以证实。最近国内文献报道多廿烷醇加小剂量阿托伐他汀（10mg/d）或可在保证安全性的前提下增强调脂作用[12]。本研究中所有患者用药依从性好，没有患者脱落或因不良反应退出试验。在试验组内也未观察到肝肾功能、肌肉毒性及其它明确不良反应，证实了多廿烷醇在高龄老年患者中应用的安全性。

综上所述，根据本研究结果并结合国内外多数文献报道，多廿烷醇对高龄老年高脂血症患者治疗安全有效，不良反应甚少，但有关多廿烷醇对高龄老年患者的最佳治疗剂量和疗程则还有待更深入的临床研究。

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[3]Stone N J,Robinson J G,Lichtenstein A H,et al．2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]．J Am Coll Cardiol,2014,63(25 Pt B):2889-2934．

[4]Banerjee S,Ghoshal S,Porter T D．Activation of AMP-kinase by policosanol requires peroxisomal metabolism[J]．Lipids,2011,46 (4):311-321．[5]Oliaro-Bosso S,Calcio Gaudino E,Mantegna S,et al．Regulation of HMGCoA reductase activity by policosanol and octacosadienol,a new synthetic analogue of octacosanol[J]．Lipids,2009, 44(10):907-916．

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[12]张剑江,杨军,余晶波,等．多廿烷醇联合小剂量阿托伐他汀治疗老年糖尿病合并高脂血症疗效及安全性的临床观察[J]．浙江医学, 2013,35(20):1827-1829．

Efficacy and safety of policosanol for elderly patients with hyperlipidemia

Objective To investigate the efficacy and safety of policosanol,a phytochemical product derived from Cuban sugar cane wax,for elderly patients with hyperlipidemia．Methods A hundred and fifty consecutive elderly patients (≥75 year old)with hyperlipidemia were randomly divided into treatment group(policosanol,10mg/d,n=75)and control group(atorvastatin, 20mg/d,n=75)．The levels of total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),liver enzymes and creatinine phosphokinase(CK)were assessed before and after 16 weeks of treatment．Any adverse effects were documented in both groups．Results Baseline characteristics were not significantly different between two groups．The reductions of TC,TG,LDL-C and the increase of HDL-C were statistically significant in both groups after 16 weeks of treatment(P＜0．01)．The lipid-lowering effect of policosanol appeared slightly weaker than atorvastatin,particularly lowering LDL-C level．Few adverse effects were observed in policosanol group and medication compliance was high．Conclusion Policosanol is an effective and safe lipid-lowering agent and is well tolerated in elderly patients with hyperlipidemia．

PolicosanolAtorvastatin Elderly patients Hyperlipidemia

2014-03-21）

（本文编辑：胥昀）

310024 杭州，浙江省人民医院望江山院区干部科（叶青、洪乐凤、潘克勤、王鑫）；南京医科大学第二附属医院康复医学科（刘元标）

刘元标，E-mail：liuyuanbiao@vip.163.com