参麦注射液治疗tSAH后脑血管痉挛的临床研究及其对ET-1的影响

屠传建 顾志伟 宋大刚 柳建生 郑刚

参麦注射液治疗tSAH后脑血管痉挛的临床研究及其对ET-1的影响

屠传建 顾志伟 宋大刚 柳建生 郑刚

目的 探讨参麦注射液对外伤性蛛网膜下腔出血（tSAH）后脑血管痉挛（CVS）的治疗效果及其对血浆和脑脊液内皮素-1（ET-1）的影响。方法将合并tSAH的颅脑损伤患者63例按随机数字表法分为参麦组（33例）和对照组（30例）。参麦组在常规治疗基础上加用参麦注射液，对照组采用常规治疗。用放射免疫分析法分别测定血浆和脑脊液ET-1浓度，经颅多普勒超声连续检测伤后大脑中动脉血流速度（Vm）变化并评价CVS程度，记录6个月后GOS昏迷预后评分。结果参麦组患者血浆和脑脊液ET-1值在1周后较对照组显著降低（P＜0.01）；Vm在6天后较对照组显著降低（P＜0.01）；轻度CVS检出率显著低于对照组（P＜0.05）。结论参麦注射液可通过降低ET-1水平改善tSAH患者CVS状态，但不能改善患者最终预后。

外伤性蛛网膜下腔出血 内皮素-1 脑血管痉挛

外伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH）后脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）继发缺血是颅脑外伤患者死残的重要因素之一。参麦注射液是由古方生脉散衍生而来，主要由人参和麦冬组成，具有益气固脱、养阴生津、复脉等功效，其有效成分包括人参皂甙、麦冬皂甙、麦冬黄酮及微量人参多糖和麦冬多糖等[1]，在急性脑梗死、脑梗死恢复期已有广泛应用[2]，在治疗颅脑外伤也有较好效果[3]。本研究通过检测tSAH后血浆及脑脊液中内皮革-1（ET-1）浓度、CVS的经颅多普勒检查和GOS评分，探讨参麦在治疗tSAH后CVS中的作用，为临床提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2011-01—2012-12本医院神经外科收治63例重型颅脑外伤患者。入选标准：（1）有明确的急性头部外伤史；（2）受伤后24h内住院，入院时GCS评分＜9分，头颅CT示合并tSAH；（3）无多发伤和复合伤；（4）无心肺、肝、肾等脏器功能障碍、近期感染，半年无内手术、外伤及高血压病史。按随机数字表法分为参麦组（33例）和对照组（30例）。参麦组男19例，女14例，平均年龄（45.3±10.1）岁；入院GCS评分（6.3±1.7）分。对照组男17例，女13例，平均年龄（46.7±14.1）岁，入院GCS评分（6.1±2.1）分。两组患者年龄、性别、发病时间和入院GCS评分等因素差异均无统计学意义（P＞0.05）。再以同期我院择期行骨科腰麻手术患者留取的CSF标本及血浆标本作为正常参考值，入选标准同上述（3）、（4）点，男6例，女4例，平均年龄（44.5±16.5）岁。

1.2 方法 手术患者清除血肿或挫伤脑组织后，于手术部位脑实质置入110-4BT微型传感器探头，未手术患者于血肿或挫伤侧额部置入110-4HMT微型脑室内传感器探头，持续行颅内压监测（美国CAMINO MPM-1颅内压监护仪）1～10d并于每天日8：00～10：00留取脑脊液标本。第11～14天脑脊液标本通过腰穿或腰大池置管获得。患者在入院当时和入院第1～14天8：00采集外周静脉血，300r/min离心后取上清夜-70℃下保存待用。所有患者给予常规应用抗生素、止血、脱水剂降颅内压及改善脑细胞代谢等治疗。参麦组在常规治疗基础上入院即加用参麦注射液（正大青春宝公司产品，国药准字Z33020019）50ml静脉滴注，2次/d。

1.3 观察指标 采用放射免疫法（深圳市科润达生物工程有限公司试剂盒）测定血浆和脑脊液中内皮素-1（ET-1）含量。经颅多谱勒检测入院第1～14天双侧大脑中动脉血流速度（Mean middle cerebral artery flow velocity，Vm）并评估CVS的发生。以Vm值判断患者CVS状态，诊断标准：轻度CVS：120cm/s＜Vm≤140cm/s；中度CVS：140cm/s＜Vm≤200cm/s；重度CVS：Vm＞200cm/s。6个月后行GOS评分评价神经功能预后情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS16.0软件分析，计量资料以表示，组间比较采用t或t′检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者ET-1值比较血浆标本包括入院当时和住院第1～14天共15个检测值，脑脊液标本从住院第1～14天共14个检测值。血浆和脑脊液ET-1值各自在第1、2天即达高峰，且均较正常参考值（血浆4.25～25.25pg/ml，脑脊液14.32～40.30pg/ml）显著升高（P＜0.01），但两组ET-1值间差异意义无统计学（P＞0.05）。

两组血浆ET-1值在随后第3～7天保持较低水平，与正常参考值无差异（P＞0.05），两组间ET-1值无差异（P＞0.05）；在第8～14天，两组ET-1值达到第二个高峰后缓慢下降，期间参麦组血浆ET-1值较对照组显著下降（P＜0.01）。脑脊液ET-1值在随后第3～6天下降，但仍较正常参考值显著升高（P＜0.01）；在第7～14天，两组ET-1值达到第二个高峰后缓慢下降，期间参麦组脑脊液ET-1值较对照组显著下降（P＜0.01）。详见图1。

图1 两组血浆和脑脊液ET-1值在入院14d后的变化比较（水平线方框为血浆ET-1参考值；垂直线方框为脑脊液ET-1参考值。*较相应参麦组ET-1值显著升高；&较参考值显著升高）

2.2 两组患者Vm值比较 入院后两组Vm值在第1天达到高峰后即下降，至第6、7天开始上升，在第9～11天达到高峰后再缓慢下降。与对照组比较，参麦组Vm值在第6天后流速显著下降（P＜0.01）。详见图2。

图2 两组患者Vm值在入院后14d的动态变化（*较相应参麦组Vm值显著加快）

2.3 两组患者CVS检出率 参麦组共检出CVS患者9例（27.3%），其中轻度2例，中度6例，重度1例；对照组共检出CVS患者13例（43.3%），其中轻度7例，中度3例，重度3例。两组间CVS检出率差异无统计学意义（χ2=1.15，P=0.28）；但参麦组轻度CVS检出率显著低于对照组（χ2=3.90，P＜0.05）。详见表1。

2.4 两组患者恢复情况 比较参麦组恢复较好（GOS= 4～5分）患者12（36.4%）例，恢复差或死亡（GOS=1～3）患者21例；对照组恢复较好（GOS=4～5分）患者6（20.0%）例，恢复差或死亡（GOS=1～3）患者24例，详见图3。两组恢复率差异无统计学意义（χ2=2.06，P=0.15），OR=0.44（95%CI：0.14～1.37）。

表1 两组患者CVS检出率比较（例）

图3 两组患者6个月GOS评分比较（5=恢复良好，4=轻度残疾，3=重度残疾，2=植物生存，1=死亡）

3 讨论

近年研究表明，tSAH的病理生理改变和动脉瘤性SAH相似，也可引起不同程度的CVS，导致继发缺血性损害。tSAH是脑外伤后CVS的独立危险因素[4-5]，我们以往通过TCD对颅脑外伤后患者CVS的临床研究发现，Vm在伤后第2天开始即较正常健康人显著增快,2周后显著下降，而合并tSAH的CVS程度和发生率均显著高于未合并tSAH的患者[6]。

ET是由21个氨基酸构成生物活性多肽，由血管内皮细胞、平滑肌细胞通过旁分泌/自分泌的方式调节血管功能，是已知作用最强的缩血管物质之一[7]，其中以ET-1对脑血管平滑肌的作用最强。ET-1与其特异性受体结合后，激活鸟苷酸环化酶，开放钙通道，引起平滑肌细胞钙离子升高，血管平滑肌收缩，进而导致CVS。动物研究表明，氧合血红蛋白等血液成分能够增加ET的释放，引起强力而持久的脑血管收缩[8-9]。临床研究亦显示SAH后患者脑脊液中ET的水平上升[10]。本组资料显示，参麦组患者，血浆和脑脊液ET-1值在1周后较对照组显著降低；Vm在6d后较对照组显著降低；轻度CVS检出率显著低于对照组；提示参麦注射液可以通过减少ET-1的分泌来达到减轻合并tSAH颅脑外伤患者的CVS状态。遗憾的是，参麦组患者6个月GOS预后评分较对照组无统计学差异，这与进入临床试验阶段的ET受体拮抗剂Clazosentan同样并能未取得令人振奋的结果[11]。可能原因为：（1）tSAH后CVS只是影响重型颅脑外伤预后的重要因素之一，受伤机制、原发伤程度和并发症等因素均可导致患者预后不佳；（2）由于抢救治疗（如继发大面积脑梗死后开颅或大剂量脱水治疗）在对照组更频繁的使用，掩盖了参麦注射液潜在的治疗效果。

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[2]Wu B,Liu M,Liu H,et al.Meta-analysis of traditional Chinese patent medicine for ischemic stroke[J].Stroke,a journal of cerebral circulation,2007,38(6)：1973-1979.

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[4]Lin T K,Tsai H C,Hsieh T C.The impact of traumatic subarachnoid hemorrhage on outcome：a study with grouping of traumatic subarachnoid hemorrhage and transcranial Doppler sonography [J].The journal of trauma and acute care surgery,2012,73(1)：131-136.

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Efficacy of Shenmai injection for cerebral vasospasm after traumatic subarachnoid hemorrhage and its ralation to ET-1 levels in plasma and cerebrospinal fluid

ObjectiveTo investigate of Shenmai injection for cerebral vasospasm(CVS)after traumatic subarachnoid hemorrhage(tSAH)and its relation to ET-1 levels in plasma and cerebrospinal fluid(CSF).MethodsSixty three tSAH patients were randomly assigned to receive conventional treatment and Shenmai injection(Shenmai group,n=33)or conventional treatment only(control group,n=30).The levels of plasma and CSF ET-1 were measured by raidoimmunoassay.Mean middle cerebral artery flow velocity(Vm)was detected by transcranial Doppler and the Glasgow Outcome Score(GOS)at 6 month after treatment was recorded.ResultsThe levels of plasma and CSF ET-1 in Shenmai group were significantly lower than those control group after one week(P＜0.01).Vm in Shenmai group was significantly slower than that in control group after 6 days(P＜0.01).The detection rate of mild CVS in Shenmai group was significantly lower than that in control group(P＜0.05).ConclusionShenmai injection can improve cerebral vasospasm status in patients with tSAH,which is associated with the reduction of ET-1 levels in plasma and CSF.

Traumatic subarachnoid hemorrhage Endothlin-1 Cerebral vasospasm

2013-03-28）

（本文编辑：田云鹏）

浙江省医学会临床科研基金资助项目（2010ZYC-A38）

312030 绍兴县中心医院神经外科

屠传建，E-mail：tcj6678@163.com