清宁分散片的制备

刘喜纲， 张彩霞， 刘翠哲， 常金花， 李忠思， 刘 沛

（河北省中药研究与开发重点实验室 承德医学院中药研究所， 河北 承德 067000）

清宁分散片的制备

刘喜纲， 张彩霞， 刘翠哲*， 常金花， 李忠思， 刘 沛

（河北省中药研究与开发重点实验室 承德医学院中药研究所， 河北 承德 067000）

目的 制备清宁分散片并考察分散片中大黄蒽醌的释放情况。方法 以崩解时限和分散均匀度为指标，单因素筛选制剂的处方工艺， 并用 HPLC法测定大黄蒽醌的释放度。 结果 清宁分散片的制备工艺为大黄蒽醌与一定比例的辅料用 Eudragit S100 制粒， 其他药材的提取物与辅料加牛乳和 HPMC水溶液制粒， 挥发油喷于颗粒中， 二种颗粒混匀后加入滑石粉， 压片； 清宁分散片的崩解时限小于 1 min， 大黄蒽醌可在结肠部分释放。 结论 制备的分散片崩解时限符合要求，制备工艺可行。

清宁丸；清宁分散片；大黄蒽醌；释放度

清宁丸收载于 《中国药典》 2010 年版一部［1］， 处方为大黄、 绿豆、 车前草、 白术、 黑豆、 半夏 （制）、 香附 （醋制）、 桑叶、 桃枝、 牛乳、 厚朴 （姜制）、 麦芽、 陈皮、 侧柏叶等十四味中药。功能与主治为清热泻火，凉血解毒。处方中量最大的是大黄， 其用量约是其他13 味中药和的2 倍。

清宁丸为传统大蜜丸或水丸，存在服用量大，不同产地原料有效成分的量不同导致药效差异等缺点。经文献检索发现，目前清宁丸没有其他剂型的研究，原因是处方中大黄用量大，制备新的剂型需要将方中药物特别是大黄提取物精制，但是大黄经提取后得到的提取物与药材相比泻下药效会降低，原因是产生泻下作用的结合蒽醌提取后被水解为游离蒽醌。课题组将大黄提取后得到的游离蒽醌采用结肠定位的专利技术可以保证蒽醌的泻下作用［2-3］， 为清宁丸的剂型改革提供了基础，处方中其他十三味中药用量相对较少，可以粗提后添加辅料将其制备成清宁分散片［4］。 本实验以崩解时限和分散均匀性为考察指标，对清宁分散片的处方进行筛选，并测定分散片中大黄蒽醌的释放度。

1 材料

高效液相色谱仪 ［检测器 UV-1575 （ JASCO）， 泵 PU-1580 （JASCO）， Discovery C18色谱柱 （250 mm×4.6 mm，5 μm）］； AG-245 电子 分析天 平 （ 瑞士 METTLER TOLEDO）； TG16-WS 台式高速离心机； ZDY-8 重型单冲压片机（上海远东制药机械总厂）； 硬度仪 （上海黄海药检仪器厂）； 大黄、 绿豆、 车前草、 白术、 黑豆、 半夏 （制）、 香附 （醋制）、 桑叶、 牛乳、 厚朴 （姜制）、 麦芽、 陈皮、 侧柏叶、 桃枝 （均购自同仁堂承德分公司）； 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉 （湖州展望药业有限公司）； 交联聚乙烯吡咯烷酮 （上海运宏化工制剂辅料技术有限公司）； 乳糖 （ 荷兰 DMV）； Eudragit S100 （ 德国 Rhom）； 其余辅料均为药用 规格； 对照品 ［ 大黄酸（0757-200206 ） ， 芦 荟 大 黄 素 （ 0795-9803 ） ， 大 黄 素（110756-200211 ） ， 大 黄 酚 （ 0796-200208 ） ， 大 黄 素 甲 醚（110758-201013）］ 均购自中国药品生物制品检定所， 供含量测定用；甲醇为色谱纯，水为双蒸水，其他试剂均为分析纯； 201 ×4 阴离子交换树脂 （南开大学化工厂）。

2 方法与结果

2.1 处方中药材提取物的制备

2.1.1 大黄蒽醌提取物的制备［2，5］取大黄 饮片， 加 30%乙醇回流提取 3 次， 时间分别为 60 min、 30 min、 30 min，过滤并合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至无醇味，放冷后加 NaOH调节 pH至 10， 离心机离心， 上清液过经处理的201 ×4 阴离子交换树脂柱， 水洗树脂柱至流出液无色， 加盐酸酸化， 85%以上乙醇 10 倍药材量进行解析， 收集解析液，减压回收乙醇至出现大量沉淀，滤过，干燥，得大黄蒽醌提取物，测定，以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚5种蒽醌的量之和计算大黄蒽醌的量为52.2%， 转移率为 35.7%， 备用。

2.1.2 方中除大黄、 牛乳外其他药材提取物的制备 采取水蒸气蒸馏工艺提取得到白术、香附、陈皮、侧柏叶的挥发油，收集油状部分，备用，将剩下水溶液部分作为提取液加入药材残渣中与绿豆、 车前草、 黑豆、 半夏 （制）、桑叶、 厚朴 （姜制）、 麦芽、 桃枝等味中药共同进行煎煮 3次，过滤，合并滤液，浓缩、干燥，得干燥的药材提取物。

2.2 分散片的制备工艺 根据清宁丸处方中各味药的处方量及提取得到的提取物质量，通过预试验确定药物占片重35%， 辅料占 65%的处方比例， 410 mg/片， 每次服用 2片。 并根据大黄蒽醌的泻下药理作用的特点［6-8］， 采用分别制粒的方式制备两种颗粒，即大黄蒽醌的结肠定位释放颗粒和其他药物的速释颗粒。

颗粒1的制备： 将处方量的12味药物提取物粉碎后过筛，按照比例加入辅料，混合均匀，加入牛乳与黏合剂羟丙基甲基纤维素 （HPMC）， 高速搅拌制粒， 干燥， 过 60目筛整粒，将挥发油喷于提取物颗粒上，密封，保存，得到颗粒1。

颗粒2的制备：将处方量的大黄蒽醌提取物按照比例加入辅料， 采用 Eudragit S100 的乙醇溶液作黏合剂， 高速搅拌制粒， 50 ℃干燥， 过 60 目筛整粒， 得到大黄蒽醌的结肠定位释放颗粒。将2种颗粒按照比例混合，加入润滑剂，压制成分散片，包黄棕色薄膜衣，即得，考察其崩解时限和分散均匀性。

2.3 分散片处方的筛选［9-11］崩解时限和分散均匀度测定分别按 《中国药典》 2010 年版二部附录项下方法进行。

2.3.1 填充剂的筛选 分别选择 4 种填充剂： 微晶纤维素（MCC）、 乳糖、 淀粉、 糊精， 并固定分散片中的崩解剂为低取代羟丙基纤维素 （L-HPC）， 润滑剂为微粉硅胶， 压制相同硬度的片剂，分别考察崩解时限和分散均匀性，结果见表1。

表1 填充剂的筛选

由表1 可知， 填充剂为 MCC的片剂处方崩解时间最短， 糊精和淀粉的处方在 2 min 后仍有一团块存在， 崩解时间长， 且淀粉处方的手感较粗糙。 故选择 MCC为填充剂。

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2.3.2 崩解剂的选择 分别选择 3 种崩解剂： 羧甲基淀粉钠 （CMS-Na）、 交联 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 （ PVPP）、 L-HPC，并固定填充剂为 MCC， 润滑剂为微粉硅胶， 压制相同硬度的片剂，考察崩解时限和分散均匀性， 结果见表2。

表2 崩解剂的筛选

由表 2 可 知， 崩解剂为 CMS-Na处方的 片 剂 表面十分光滑， 但崩解时 间 超过 3 min。 PVPP和 L-HPC的 处 方 片 剂崩解时间短， 片面光滑， 但由于 L-HPC本身具有粗糙的表面，相同压力下，得到片剂硬度更大一些，利于运输，故选择 L-HPC为崩解剂。

2.3.3 润滑剂的选择 选择 3 种润滑剂： 硬脂酸镁、 滑石粉、 微粉硅胶， 固定填充剂为 MCC， 崩解剂为 L-HPC， 压制相同硬度的片剂，考察崩解时限和分散均匀性，结果见

表3。

表3 润滑剂的筛选

由表3可知，润滑剂为硬脂酸镁的处方片剂片面十分光滑，但崩解时间太长。微粉硅胶、滑石粉处方的片面光滑， 崩解时间均在 3 min 内， 而滑石粉的崩解时间更短，故选择滑石粉为润滑剂。

2.3.4 清宁分散片的处方及工艺验证 颗粒 1： 药材提取物 130 g， MCC 100 g， L-HPC 118 g， 采用牛乳和 HPMC水溶液作为黏合剂制粒， 挥发油喷于颗粒中。 颗粒 2： 大黄蒽醌提取物 21 g， MCC 16 g， L-HPC 19 g， 黏合剂为 Eudragit S100 的 70%乙醇混合溶液 15 mL； 将二种颗粒混合均匀， 按照颗粒重量加入 1.5%滑石粉， 制成1 000片， 包薄膜衣。

按照筛选的处方工艺制备分散片，测定片剂的各项指标， 结果见表4。

表4 清宁分散片各项指标测定结果

释放度的测定 浆法， （37 ±0.5）℃， 配制含 0.05% SDS 的不同 pH介质： 0.1μmol/L HCl， pH=7.2 的缓冲液，将清宁分散片 1 片密封在 120 目的尼龙筛网中， 固定于浆上， 转速为 100 r/min， 分别在 10、 20、 30、 45、 60、 120、150、 180、 240、 300 min 取样， 0 ～120 min 在 0.1N HCl介质中， 120 ～300 m in 在 pH 7.2 介质中， 分别于每个时间点取样2 mL， 同时补加同温同质介质， 离心， 用 HPLC法测定5种蒽醌的量， 加和计算累积释放百分率， 结果见图1。由结果可见， 大黄蒽醌在 pH 7.2 缓冲液中部分释放， 释放有一定的pH依赖性， 说明大黄蒽醌颗粒有部分结肠释放的作用。

图1 清宁分散片中大黄蒽醌在不同介质中的释放曲线

3 讨论

3.1 清宁丸为 《 中国药典》 2010 年版一部收录药物， 每次服用 量 水丸为 6 g， 蜜 丸 为 9 g， 服 用 量 较 大， 且 存 在 一些传统丸剂的缺点，需要对清宁丸进行剂型改进，但处方中大黄用量较大，改进剂型需要将其提取并精制，但提取后得到的大黄蒽醌提取物的泻下药效会降低，这是因为大黄蒽醌的泻下部位在大肠，药材中产生泻下作用的结合蒽醌提取后被水解为游离蒽醌，直接口服游离蒽醌时泻下作用很弱［14］， 本研究参考专利用部分结肠定位技术保证了游离蒽醌的泻下作用［2-3］， 并根据大黄蒽醌的泻下机理即蒽醌在结肠发挥药效的作用特点［15］， 采用分别制粒的方法， 将大黄蒽醌制备成结肠释放的颗粒，保证了泻下药效，处方中其它药味提取后添加辅料制备成速释颗粒，二者混合后，加入润滑剂，压片，制备成清宁分散片，实验结果证明该法是可行的，符合分散片的要求。

3.2 分散片需要考察溶出度， 方中处方量最大的是大黄，其量约是其他药味平均处方量的24倍， 是方中的君药， 选择测定大黄蒽醌的溶出度。而本研究用结肠定位技术使得大黄蒽醌在结肠部分释放，具有结肠定位释放的效果，因此分别 考 察在 0.1 μmol/L HCl和 pH 7.2 缓 冲 液 中 释 放 情况，结果表明大黄蒽醌在胃中和结肠中均有一定的释放。方中其他药物有效成分含有量太低，而无法进行溶出度检测，因而未进行速释颗粒的溶出度检查。

3.3 方中药味包含有牛乳， 以其为黏合剂采用湿法制粒，制备速释颗粒部分，但牛乳量较大，因此将部分牛乳喷洒于药物与辅料混合物中，干燥后，再用剩余牛乳制备颗粒，如颗粒粉末较多， 则加入少量 HPMC水溶液作黏合剂， 使颗粒成型。

3.4 本实验通过单因素考察确定崩解剂为 L-HPC， 填充剂为 MCC， 润滑剂为滑石粉， 筛选的处方崩解时限及分散均匀度符合要求。并未对筛选后的处方进行正交试验优化，因分散片中含有牛乳作为黏合剂，正交设计考察时，试验还需要加入一些辅料，制备时需要考虑不同牛乳的用量，影响实验结果，因此未再进一步优化。

［ 1 ］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典： 2010 年版一部［S］.北京： 中国医药科技出版社， 2010： 1114.

［2］ 刘翠哲.大黄有效成分提取工艺与三黄速释制剂及其制备方法： 中国， 01125305.3 ［ P］ .2004-10-6.

［3］ 刘翠哲.大黄总蒽醌颗粒及其制备方法与三黄分散片的制备工艺： 中国， 03017725.3 ［ P］ .2005-7-27.

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R944

： B

： 1001-1528（2014）03-0640-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.046

2013-04-12

国家自然科学基金资助项目 （81073146）； 承德市科学技术研究与发展计划项目 （201021020）

刘喜纲 （1978—） ， 男， 硕士， 副主任药师， 从事中药制剂现代化研究。 Tel：（0314）2290629， E-mail： liuxgmail@sina.com

*通信作者： 刘翠哲 （1964—） ， 女， 教授， 从事中药制剂现代化研究。 Tel： （0314） 2290629， E-mail： liucuizhexy@163.com