超声引导经皮介入治疗肝癌的现状

樊树华 李明星

泸州医学院附属医院超声科，四川泸州 646000

肝癌是世界范围内最常见恶性肿瘤之一，手术切除仍是肝癌的首选治疗措施。 但由于其起病隐匿，我国肝癌患者约70%在发现时已为晚期[1]，且受多种因素影响，仅20%左右能手术切除。 因此，肝癌的非手术治疗就变得非常重要。肝癌非手术治疗方法有区域性血管介入治疗和局部间质介入治疗。超声引导下的局部介入性治疗作为一种局部原位杀灭肿瘤的方法有了较大进展，已成为临床非手术治疗领域中不可缺少的新技术[2]。 目前超声引导下肝癌介入治疗方法有两大类数十种，即超声引导化学消融治疗和超声引导热消融治疗。 本文就将这些技术作一综述。

1 化学消融治疗

超声引导局部间质化学消融治疗是指在超声引导下将注射剂注入肿瘤内，通过化学或物理效应使肿瘤坏死。目前常使用的注射剂包括无水酒精、醋酸、热盐水或高温蒸馏水、放射性核素、生物制剂、鱼肝油酸钠无水酒精溶液等。

1.1 超声引导经皮瘤内无水酒精消融治疗（PEIT）

无水酒精的作用机制是利用无水酒精的蛋白凝固作用，脱水作用以及血管栓塞作用达到肿瘤的局部消融。 Sugiura等[3]首先将PEIT 治疗肝癌应用于临床，日本学者杉浦信之等[4]亦曾报道用于治疗小肝癌。 国外Livraghi 等[5]报告直径≥5 cm 也可用PEIT 治疗，并观察1066 例的治疗效果，总的3、5、7 年生存率分别为72.3%、43.2%和27.0%。 国内林学英等[6]对746 例患者PEIT 治疗后的远期疗效进行观察，取得较满意效果。 罗长庚等[7]对60 例肝癌患者随机分组，手术组术后1、3、5 年生存率虽均高于PEIT 组，但两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），所以PEIT 接近临床上的肝癌手术治疗效果。 有学者通过对40 例肝癌患者的PEIT 和经皮高温蒸馏水注射治疗对比得出，两者治疗肝癌疗效稳定可靠，且各有优缺点[8]。 在PEIT 量化治疗方面，国内学者林礼务等[9]研究较多。 而吴永梅等[10]在PEIT 治疗中计算出无水酒精注射量与肝癌弥散范围的相关系数。 目前，PEIT治疗肝癌在技术上作了一些改进，主要有专用针具的使用，无水酒精加热，与其它方法联合治疗等。 PEIT 是如今世界范围内化学消融中应用最广泛的，但由于酒精的弥散不均匀性和不可控性，且对较大肿瘤治疗次数较多等缺点，主要还是用于小肝癌的治疗。

1.2 经皮醋酸注射治疗（PAIT）

醋酸的作用机制是使癌细胞脱水固定，蛋白质变性，凝固坏死。 醋酸属弱酸性，穿透性好，理论上在用量，疗程上比无水酒精要好。 Ohnishi 等[11]研究表明，当醋酸浓度为40%～50%时，肿瘤的治疗效果最理想。 刁雪红等[12]认为，PAI 的适应证主要用于直径不超过3 cm，病灶不超过3 个的小肝癌，也可用于3～7 cm 肝癌无肝肾功能损害及大量腹水者，或是术前或术后的辅助治疗，无绝对禁忌症。 有研究[13]用肝动脉温热化疗栓塞结合经皮肝穿瘤内注射30%醋酸治疗原发肝癌两个周期后甲胎蛋白（AFP）下降程度和肿块缩小程度较单用一种方法明显要好。 目前国内外PAIT 应用的少，可能是醋酸的取得、处理不如无水酒精方便，且并发症较无水酒精治疗多等缺点。 临床报道的也少。

1.3 经皮热盐水注射治疗（PSIT）或经皮高温蒸馏水注射治疗（PHDT）

PSIT 的作用机制是利用热盐水的高温效应直接杀死癌细胞，而PHDT 除了利用高温效应外，还可依靠其低渗特性引起细胞肿胀和崩解死亡，即高温作用和低渗作用。Honda 等[14]用PSIT 对于瘤体直径小于3 cm 的肝癌患者疗效与PEIT 相似。 何文等[15]利用PHDT 治疗肝癌时发现，蒸馏水的低渗作用进一步使肿瘤细胞崩解坏死，在一周后使坏死区仍进一步扩大。 同时机体抗体及C3、C4 均升高，活检坏死区周围炎性细胞、淋巴细胞和吞噬细胞浸润，说明治疗后机体免疫反应增强。黄进等[16]用PSIT 加干扰素瘤内注射治疗肝癌效果显著，安全性高，能提高免疫功能。 PSIT与PHDT 的缺点是瘤体内温升受推注速度影响，当推注一定剂量后，瘤体内压力升高，注入速度减慢，肿瘤边缘温度不能升高，影响疗效。 另外，大量推注液体所产生的高压是否引起癌细胞扩散尚无定论。

1.4 经皮瘤内置入放射性核素治疗

目前报道最多的放射性核素是釔-90 玻璃微球（Y-90 glassm icrosphere，Y-90GM）。其机制是将放放射性核素Y-90密封于玻璃微球注入肿瘤内，利用其释放β 射线来杀灭肿瘤细胞。 朱鹰等[17]对22 例共28 个肝癌在超声引导下瘤内注入核素90Y-GTMS 后2～30 个月的随访显示，有89.3%的肿块缩小，3 例停止增大。 放射性核素也表现出许多并发症，如肝肺、肝胃等分流及骨髓抑制等，而其半衰期短，仅64 h，药源供给限制了其临床应用。

1.5 经皮穿刺基因治疗

其作用机制是应用理化或病毒介导的DNA 转移方法，将正常有功能的基因置换缺陷基因或将新的基因转移到靶细胞内，使其表达而发挥作用。 常见的基因疗法有：反义基因治疗、自杀基因治疗、免疫基因治疗、抑癌基因治疗、联合基因治疗、基因载体等[18]。 Pietersen 等[19]报道将带有表达凋亡蛋白基因的腺病毒载体直接注射入瘤内，结果显著限制了肿瘤的生长，表明瘤内注射是一种较为有效的给药途径。 国内贡雪灏等[20]运用超声引导下瘤体内注射重组人p53 腺病毒治疗晚期肝癌，即控制肝癌基因治疗的靶向性，又能对基因药物疗效进行影像学评估，具有较高的临床应用价值。研究[21]表明：RNA 干扰技术（RNA interference，RNAi）作为一种基因沉默技术，能高效且特异地抑制相关基因的表达，为肝癌的基因治疗提供了新的手段和希望。目前在基因治疗中，靶基因的选择和载体的有效性、安全性、导向性等方面是重点[22]。 肝癌基因治疗的未来发展方向有以下几方面[23]：①多基因联合治疗。②降低机体对腺病毒载体的免疫排斥作用。③使用增殖腺病毒载体进行肝癌的基因治疗。④基因治疗与放疗、化疗、热疗相结合的综合治疗方案。 ⑤使用免疫增强因子。 ⑥寻找新的肝癌特异性转录调控元件，或新的肝癌特异性抗原或特异性表达蛋白。⑦寻找新的病毒表达载体。⑧进一步明确肝癌的细胞信号传递机制。⑨目前microRNA 是基因诊断与治疗的热点，有可能是打开基因治疗难题的一把新钥匙。

1.6 经皮鱼肝油酸钠无水酒精溶液注射治疗（PMAI）

抗肿作用机制除了无水酒精的蛋白凝固和脱水作用，血管栓塞作用外，鱼肝油酸钠有改变细胞内外环境和增强免疫作用。 使用方法为鱼肝油酸钠与无水酒精按5∶95 重量比制成，主要适用于小于3 cm 的小肝癌，PMAI 疗效优于单纯PEIT，可视为PEIT 的联合治疗。 近年相关文献报道少。

2 超声引导热消融治疗

超声引导局部间质热消融治疗是指超声引导经皮穿刺将能量导入肿瘤内部，对肿瘤细胞进行原位灭活。 热消融包括：射频消融，微波消融，激光消融，冷冻消融及聚焦超声消融等。

2.1 超声引导经皮射频消融（RFA）治疗

RFA 的工作原理是将电极针置入肿瘤组织内，接通射频发生器，当电子产生器产生RF 电流的工作频率为460～500kHz 时，电流向接地板传输，激活了电极针周围组织中离子成份，正负离子在射频电场中高速振动的摩擦，继而转化为热能，产生高热，而电极针本身不发热，其热能随时间逐渐向外周传导，导致局部肿瘤组织热变性及凝固性坏死[24]。国外学者早在1891 年首次进行了活体肝组织射频消融实验。Rossi 等[25]首先报道了超声引导下射频消融治疗小肝癌，取得了与PEIT 类似的效果。 陈宝定等[26]总结分析超声引导下应用Cool-tip 射频消融系统治疗小肝癌的疗效，术后1、3 个月肿瘤局部完全消融率达95.0%、90.0%； 患者术后1、2 年总生存率分别为96.3%、88.9%；有与手术治疗相当的疗效，并具有并发症少、损伤小的优点。 射频消融治疗大肝癌方面研究[27]表明：RFA 可作为大肝癌治疗的一种补充手段，对无手术指征或不愿意接受手术治疗的肝癌患者只要条件允许，可选择RFA 治疗。肝癌组织内HSP－70表达水平、临床分期、肝功能分级、肿瘤灭活、AFP 表达均与大肝癌RFA 治疗效果有关。 有学者[28]将射频消融与肝动脉栓塞联合运用治疗肝癌取得较好成果。 吴薇等[29]对大样本446 例肝癌进行射频消融治疗后长期随访证实，肿瘤的灭活率及5 年生存率均优于或接近国内外报道，并提出规范化治疗的意义。 有关专业委员会[30]制定了肝癌局部消融治疗规范。 近年来，超声造影发展迅速，超声造影可以显示出局部治疗的治疗区域形态以及残存肿瘤表现，并确定将此作为靶治疗区域，为再次补充治疗提供导向作用，是评价肿瘤治疗后近期疗效的有效手段[31]。 RFA 是所有消融治疗中应用最广泛的，早在1996 年就通过了美国食品与药品管理局的认证，经过多年的经验积累，现在被公认为首选的肝癌消融术。 相对于PEIT 治疗次数明显减少，且对较大肝癌效果较好，其缺点是治疗费用较高。

2.2 超声引导经皮微波消融治疗（PMCT）

PMCT 的机制是利用电子器件产生微波场，微波场内的分子剧烈运动与碰撞摩擦，从而产生热量，直接杀死肿瘤细胞，凝固肿瘤滋养血管，提高宿主免疫功能，降低肿瘤扩散转移率。 PMCT 是20 世纪90 年代发展起来的治疗肝癌的新技术，其具有热疗效率高、创伤小、原位灭活肿瘤彻底、并发症少等优点[32]。目前的微波消融的应用已远远超过了小肝癌这个范围，完全消融一般用于单发肿瘤直径≥6.0 cm，多发肿瘤≥3 个且每个肿瘤直径≥4.0 cm， 无门静脉癌栓或肝外转移者[33,44]。 刘英俊等[34]报道，PMCT 治疗肝转移癌，首次消融后患者的l、3、5 年累计生存率分别达到为78.7%、53.6%、42.2%。 而与大血管或肝周器官紧邻且无明显间距的特殊部位病灶PMCT 治疗方面，30 例患者微波消融治疗操作均顺利完成，消融后，较严重并发症的发生率为6.7%，局部复发率为5.1%，取得了较满意效果[35]。超声造影是PMCT治疗肝癌术后随访和早期发现复发或转移病灶的首选影像学检查方法[36]。 PMCT 目前主要是中国和日本应用较多，可望成为肝癌非手术治疗的重要手段。

2.3 超声引导下激光消融治疗（ILA）

ILA 的机制是将光能转变为热能杀灭肿瘤细胞。 方法是在超声或CT，MRI 引导下经皮穿刺肿瘤插入一根或多根光导纤维，采用低功率激光凝固治疗肿瘤组织。有报道[37]ILA 肝癌取得较好的近期治疗效果，其1、2、3 年生存率分别达到94%、77%和56%。ILA 还可以治疗肝癌的门静脉癌栓[38]。ILA 的主要缺点是光波在组织中传导有限， 且光纤周围可产生炭化，与其它热消融相比治疗范围较小。

2.4 超声引导下冷冻治疗

超声引导下冷冻治疗是随着细刀头氩氦刀的应用才广泛开展的，氩氦刀冷冻治疗的机制是运用冷冻和加热交替杀灭癌细胞。 方法为将探针插入肿瘤后，先释放氩气，使瘤内迅速产生-140℃左右低温，将肿瘤冻成一个冰球，再注入氦气，快速解冻，同时用微波升温到100℃，使癌细胞脱水破裂，小血管被破坏，肿瘤组织缺氧坏死。 陆荫英等[39]认为对于不能手术切除的肝癌，无论是原发或是继发，冷冻治疗都是一种重要选择，冷冻消融后的瘤苗作用还能提高患者的抗肿瘤免疫力，冷冻导致的血管栓塞能阻止肿瘤通过血行转移。 徐克成等[40]认为冷冻治疗具有超越其他治疗方法的若干优点：仅消融肝内肿瘤组织，而少伤及正常组织；由于大血管流动血流的温热作用，冷冻可安全地治疗临近大血管的肝肿瘤；冷冻比手术更适宜治疗肝多发性肿瘤。 有研究[41]表明，在对80 例大肝癌（>5 cm）接受经皮冷冻，反复酒精注射序贯治疗疗效观察中发现：单纯冷冻后靶组织完全坏死者仅见于56.3%的病例，而联合酒精注射后完全坏死发生率增加至88.8%。氩氦刀治疗技术较成熟，国外常规用于治疗前列腺癌，但是国内超声引导下氩氦刀冷冻治疗肝癌应用时间尚短，远期疗效也有待进一步观察。

2.5 超声引导下超声消融治疗

超声消融技术即高强度超声聚焦（high intensity focused ultrasound，HIFU）是将体外低能量的超声波聚焦于体内肿瘤组织内，形成一个高能量的焦点，形成瞬时高温（60～100℃），使肿瘤组织凝固性坏死，即利用了超声波的热效应，同时，超声生物效应还包括空化效应，机械效应，声化学效应等。全球第一台超声引导的聚焦超声肿瘤系统于1999 年由重庆医科大学发明并用于临床，使我国在这方面研究处于世界前列。 在临床应用上HIFU 对于左肝外叶的肿瘤治疗效果最好，因为肝左外叶肿瘤无肋骨反射而影响温升效应，且血供较少，随血流散失能量少[42]。 有研究[43]对33 例肝癌经HIFU 治疗后，总有效率为83.5%。 1、2、3 年生存率分别为75.76%、55.58%、36.16%，是治疗肝癌的一种安全有效的方案。 最近有报道HIFU 结合经肝动脉栓塞化疗联合应用治疗中晚期肝癌取得了明显疗效[44]。HIFU 的主要缺点是治疗时间过长，且受呼吸运动影响定位困难。

总之，超声引导下化学消融具有操作简单易行，无须特殊设备，花费较少等优点，应用较广范。PEIT 是其中最主要的一种，其主要不足之处是酒精弥散的不确定性且治疗次数较多，因而主要用在小肝癌的治疗上。 基因治疗是的近年来研究的热点，但因有很多问题没有解决，临床尚未有广泛应用。 其它几种化学消融法各有优劣，临床应用较少。 相比而言，超声引导下热消融的应用范围较化学消融广泛，有学者[45]认为对于早期小肝癌，无论是超声引导下热消融还是化学消融治疗均可获得满意的远期疗效，而对于3～5 cm 的肝癌，热消融治疗优于化学消融治疗。 在热消融中RFA 是临床应用最广泛的，其疗效确切，操作简便，是肝癌消融治疗的首选方法，特别是超声造影技术的发展，可帮助确定肿瘤的治疗方案、实时观察治疗的效果、以及术后疗效的观察，超声造影与RFA 的结合将会是肝癌治疗的一个里程碑。 HIFU 是我国发明及最早应用于临床的，现在主要用于子宫肌瘤的治疗，在肝癌治疗上因治疗时间长，深部定位困难等，临床应用并不广泛。冷冻治疗随氩氦刀的应用发展较快，主要治疗前列腺癌，在肝癌治疗上需要积累经验。 PMCT 和ILA 主要治疗小肝癌，临床应用并不广泛。

综上所述，超声引导经皮介入治疗肝癌因其创伤小、疗效肯定、费用低等优点，针对不同的病人选择适当的治疗方式，明显延长了患者的生存时间，提高了生存质最，受到广大医务工作者及患者的欢迎。 随着消融技术的进一步改进和新技术的不断涌现，必将在临床发挥更大的作用。

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