聚乙二醇α—2a干扰素健康人体安全性Ⅰ期临床试验研究

毕京峰 刘佳 周渝霞 等

解放军第三〇二医院，北京 100039

[摘要] 目的 探索聚乙二醇干扰素α-2a在中国健康受试者中的安全性与耐受性。 方法 选择10名健康受试者，每名受试者皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg，然后进行14 d的安全性观察。 结果 有9名受试者完成试验，共报告45次不良事件，其中包括发热7次，头痛8次，中性粒细胞降低7次，白细胞降低4次，恶心2次，头晕2次，肌肉酸痛2次，尿蛋白异常2次，尿酮体异常2次，乏力1次，纳差1次，发冷1次，腹部隐痛1次，腰痛1次，双眼刺痛1次，ALP异常1次，血钾异常1次，其中发热、头痛、恶心、头晕、肌肉酸痛、乏力、纳差、发冷、腰痛、白细胞降低、中性粒细胞降低均判断为与用药肯定有关，腹部隐痛、尿蛋白异常、双眼刺痛、ALP异常、血钾异常均判断为与用药可能有关，尿酮体异常被判断为与用药可能无关。 结论 发热、头痛、中性粒细胞降低及白细胞降低是聚乙二醇干扰素α-2a的常见不良反应，即使在短期给药中也可以明显观察到。

[关键词] 聚乙二醇α-2a干扰素；临床研究；耐受性；安全性

[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）03（a）-0053-06

PhaseⅠclinical research on the safety of peginterferon α-2a in healthy volunteers

BI Jingfeng LIU Jia ZHOU Yuxia ZHOU Peng ZHU Zhenzhen WANG Min DUAN Feng CHEN Benchao ZHANG Li WEI Zhenman

302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China

[Abstract] Objective To explore the safety and tolerance of peginterferon α-2a in healthy volunteers. Methods 10 healthy volunteers were rolled in this study and each of them was injected peginterferon α-2a 180 μg subcutaneously， then there were 14 days to observe the safety. Results A total of nine subjects completed the study， 45 adverse event were reported， including fever 7 times， headache 8 times， neutropenia 7 times， leukopenia 4 times， nausea 2 times， dizziness 2 times， aching muscles 2 times， abnormal urine protein 2 times， ketone abnormalities 2 times， fatigue once， anorexia once， chills once， abdominal pain once， back pain once， eyes stinging once， ALP abnormal once， abnormal serum potassium once. Within all the AE， fever， headache， nausea， dizziness， muscle aches， fatigue， anorexia， chills， back pain， leukopenia and neutropenia were judged as “definitely related to drug use”， abdominal pain， abnormal urine protein， eyes stinging， ALP abnormal serum potassium were determained to be “may be related to drug use”， abnormal ketone bodies are judged to be “may be unrelated”. Conclusion Fever， headache， neutropenia and leukopenia are the common adverse reactions of peginterferon α-2a， which can be observed clearly even in the short-term administration.

[Key words] Peginterferon α-2a； Clinical study； Tolerance； Safety

干扰素是治疗乙型肝炎及丙型肝炎公认有效的治疗药物，尤其是治疗丙型肝炎的唯一公认有效药物。其优势是较少发生耐药性，但也有两个主要缺点：一是注射给药用药不方便，二是不良反应较多，给患者带来一定的痛苦，客观上降低了该药的临床依从性[1]。近年来长效干扰素的国外进口及国内研发最大限度地改善了用药的不方便性，但不良反应仍是影响其临床普遍应用主要原因。目前，关于普通干扰素的不良报告较多，但针对长效干扰素的不良反应系统报道较少，本研究以聚乙二醇干扰素（派罗欣）为研究药物，以中国健康受试者为研究对象，客观评价了该药在中国健康受试者中的安全性与耐受性（本研究通过解放军第三〇二医院医学伦理委员会的批准），现将研究结果报道如下：

1 材料与方法

1.1 样本量

参考新药耐受性研究各剂量组样本量一般要求（8～10例），本研究拟纳入10例健康受试者同期进行临床试验。

1.2 纳入标准

①年龄18～45岁；②体重指数（body mass index，BMI）在19～24 kg/m2；③育龄妇女尿妊娠试验阴性、近半年内无妊娠计划且采取有效避孕措施者；④一般体检、生命体征、血常规、尿常规、HBsAg、丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）、艾滋病毒抗体（抗-HIV）、血生化检查、凝血指标、胸部X线光片、12导联心电图等检查各项指标正常或没有临床意义上的异常，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；⑤自愿参加本试验并签署知情同意书者。

1.3 排除标准

①哺乳期、妊娠期妇女；②重要脏器原发性疾病者或躯体残障者；③明确的过敏性病史，包括药物过敏或药物变态反应史；④习惯性用药，包括中草药或入院前2周内使用过可能影响试验结果的药物；⑤嗜烟酒者和药物滥用者；⑥在以往3个月内参加过任何药物临床试验（作为受试者），正在应用其他预防或治疗药物者；⑦最近3个月献血者；⑧研究者认为具有其他不适宜参加本试验因素的受试者。

1.4 试验验药物

聚乙二醇干扰素α-2a（商品名：派罗欣），由Hoffmann-La Roche Ltd公司生产，规格：每瓶含180 μg/mL，批号：SH0166。

1.5 给药方法

皮下注射，180 μg，注射部位为腹部皮下，每名受试者只给药1次。

1.6 试验周期

本研究自开始给药，共观察14 d，第14天进行全面体检，对于异常有临床意义的指标1周后进行计划外随访。

2 试验过程及安全性评价指标

受试者试验前1周内经全面体检，体检合格者于给药前1 d入住Ⅰ期临床试验病房。给药当天，于给药前5～30 min进行生命体征检查，所有药物在7∶00～9∶00之间在研究中心由护士统一皮下注射。

给药后观察：①体格检查：于给药后第2、4、7、14天进行体格检查；②生命体征：给药当日于给药后6、9、12、15 h，第2天始每日早上测生命体征，其中给药后3 h，给药后第1、2天午餐及晚餐前单独测量体温；③血常规：每天进行血常规检查。血常规包括以下内容：红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、白细胞、血小板、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值；④尿常规：于给药后第2、7、14天进行尿常规检查。检查内容包括酸碱度、比重、葡萄糖、蛋白质、尿胆原、胆红素、尿白细胞计数、酮体、尿红细胞；⑤血生化检查：于给药后第2、7、14天进行尿常规检查。检查内容包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、谷氨酰转移酶（GGT）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、胆固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、尿素（UREA）、血肌酐（Cr）、血糖（GLU）、钾（K+）、钠（Na+）、氯（Cl-）、钙（Ca2+）；⑥凝血指标：第14天出组时检查凝血指标。检查内容包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原定量（Fbgc）；⑦十二导联心电图：第14天出组时检查十二导联心电图。随时记录不良事件及合并用药情况。

3 不良事件的记录及判断依据

3.1 不良事件的判断依据

本研究不良事件判断依据参考《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》[2]制定。

3.2 不良事件与试验药物关系的判断标准

不良事件与试验药物关系的判断标准见表1。

3.3 判断不良事件的严重程度

轻度：很容易耐受的症状和体征，不需要特别处理；中度：症状或体征引起不适，影响日常活动，需要/不需特别处理；重度：需住院治疗，或致残，或危及生命，需紧急处理。

所有不良事件均应随访至症状或体征及相应理化检查恢复正常。

4 数据管理及统计分析

所有经过随机化且至少接受1次试验药物的受试者将进入本试验的安全性数据集。

基于Epidata数据库软件建立数据库，双人双次录入，自动核查。借助SAS 9.1.3统计分析软件进行统计分析，自动生成报表。

4.1 人口统计学/其他基线特征

所有入组受试者的背景资料和人口统计学数据如年龄、身高、体重、体重指数、性别、种族等将按照剂量组和受试者列表给出。人口统计学中的连续变量应列出例数、均数、标准差、最小值、最大值、中位数和四分位数间距，分类变量列出频数和百分比。所有的统计结果会按照剂量组分类列出。

4.2 安全性数据分析

针对安全性数据集进行分析。所有不良事件的相关信息将被列出，并对不良事件发生的频数和百分比进行汇总。对于安全性数据的描述性统计（定量指标采用平均值mean、标准差SD、最小值、最大值；定性指标采用频数和百分比）将按照剂量组列表给出。

5 研究结果

5.1 受试者入组情况

本研究共筛选合格受试者10例，全部入组。

5.2 受试者完成试验情况

给药前，有1名受试者因家人反对参与本研究而退出临床试验，共有9名完成本项目，其中包括女性受试者3名，男性受试者6名。

5.3 人口学情况

所有入组的受试者年龄、身高、体重、体重指数均符合纳入标准，并不符合排除标准。见表2。

表2 年龄、身高、体重、体重指数情况

5.4 不良事件发生情况

不良事件发生情况见表3。

本研究中，所有受试者均报告了不良事件，其中，1人（004号）最多报告10次不良事件，1人（009号）最少报告2次不良事件，所有9人共报告45次不良事件，包括发热7次，头痛8次，中性粒细胞降低7次，白细胞降低4次，恶心2次，头晕2次，肌肉酸痛2次，尿蛋白异常2次，尿酮体异常2次，乏力1次，纳差1次，发冷1次，腹部隐痛1次，腰痛1次，双眼刺痛1次，ALP异常1次，血钾异常1次。

5.4.1 头痛 本研究中，共有8人报告了头痛不良事件，是发生率最高的不良事件，其中男性共有5人报告了头痛，占男性总受试者的83.33%，所有3名女性均报告了该不良事件（表4）；持续时间最长93 h，最短9 h（表3），平均持续时间47.25 h（表4），多呈间歇钝痛样，其中判断为轻度不良事件6人，包括3名男性和所有3名女性受试者，判断为中度2人，均为男性受试者（表4），无重度不良事件。所有头痛不良事件均判断为与用药肯定有关，均未采取措施，自行痊愈，无后遗症。

5.4.2 发热 根据《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》发热不良事件判断标准，体温超过37.1℃即判断为不良事件。本研究共有7人报告了发热不良事件，其中男性受试者共有4人（66.67%），所有3名女性均报告了该不良事件（表4）；持续时间最长66 h，最短12 h（表3），平均持续时间29.14 h（表4），其中最高体温记录发生在第04号受试者，男性，于给药后12 h记录39.3℃。所有发热不良事件中，判断为轻度4人，包括2名（33.33%）男性和2名（66.67%）女性受试者；判断为中度1人，为女性受试者（表4）；判断为重度2人，均为男性。在发热不良事件中，所有轻度及中度不良事件均未采取措施，自行痊愈，所有重度不良事件均进行了药物干预，2名男性受试者均服用了日夜百服宁，均服用了2片日片，1片夜片。所有发热不良事件均判断为与用药肯定有关，均缓解无后遗症。

所有受试者的平均基线体温为36.2℃，于给药后6 h超过37.1℃，达37.2℃，于给药后12 h达到最高峰37.6℃，给药后24 h低于37.1℃，达36.8℃，于给药后96 h达36.3℃，基本恢复到给药前基线水平（图1），由此可以看出，聚乙二醇干扰素对体温的影响平均长达96 h。

5.4.3 中性粒细胞降低 共有7人报告了中性粒细胞降低不良事件，其中男性受试者共有5人（83.33%），女性受试者2人（66.67%）（表4）；持续时间最长为第三次回访（出组后对实验室检查异常者每周进行回访），最短48 h（表3）。所有中性粒细胞降低不良事件中，判断为轻度5人，包括4名（66.67%）男性和1名（33.33%）女性受试者；判断为中度2人（66.67%），均为女性受试者（表4）；无重度不良事件。所有中性粒细胞降低不良事件均判断为与用药肯定有关，均未采取措施，均缓解无后遗症。

5.4.4 白细胞降低 共有4人报告了白细胞降低不良事件，其中男性受试者有2人（33.33%），女性受试者2人（66.67%）（表4）；持续时间最长为第2次回访（出组后对实验室检查异常者每周进行回访），最短48 h（表3）。所有白细胞降低不良事件中，判断为轻度2人，均为男性受试者，判断为中度2人，均为女性受试者（表4）；无重度不良事件。所有白细胞降低不良事件均判断为与用药肯定有关，均未采取措施，均缓解无后遗症。

5.4.5 其他不良事件 其他不良事件报告率均未多于2次，其中，恶心、头晕、肌肉酸痛、乏力、纳差、发冷、腰痛均判断为与用药肯定有关；尿蛋白异常判断为与用药可能有关；腹部隐痛、双眼刺痛、ALP异常血钾异常均判断为与用药可能有关；尿酮体异常判断为与用药肯定无关。所有不良事件均缓解无后遗症。

6 讨论

干扰素具有抗病毒、抗增殖、免疫调节、激活自然杀伤细胞（NK）和诱导组织相容抗原等多种生物活性，一般分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型干扰素是免疫系统中的主要抗病毒防御与调节因子，包括IFN-α和IFN-β[3]。多项研究证明α干扰素用于乙型肝炎和丙型肝炎的临床治疗，获得了良好的治疗效果[4-7]，但其固有的不良反应仍是影响其临床应用的普遍问题。

近期一项干扰素α治疗慢性丙型肝炎安全性的系统评价发现，INF-α的主要不良反应包括[6]：①心血管系统，包括短暂低血压、高血压、心律失常、心悸、水肿和胸痛等。②呼吸系统，包括咳嗽及轻度呼吸困难等。③神经系统，包括头晕、视力障碍、抑郁、嗜睡、焦虑、失眠、震颤和神经病变等。④泌尿系统，包括肾病、蛋白尿和血尿等。⑤消化系统，包括畏食、恶心、呕吐、味觉改变、体重减轻、腹泻和便秘等。⑥血液系统，包括白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血等。⑦皮肤系统，包括反复发作性口唇疱疹、皮疹、瘙痒和皮肤黏膜干燥。⑧其他，如流感样症状（头痛、发热及寒颤等）。这些不良反应大多程度较轻。本评价纳入的5个RCT报告了不良反应，主要为白血球减少症、血小板减少、疲劳、脱发、抑郁及眩晕等。

本研究主要观察到了血液系统及流感样症状，未观察到心血管系统、呼吸系统、神经系统、泌尿系统、消化系统及皮肤系统的不良反应，这可能与本研究主要针对健康受试者，且时间较短，只给予1次药物有关，这一点与另一项聚乙二醇干扰素在肾功能不全患者中药代动力学研究的安全性评价相当，该研究发现，常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛、发烧、注射部位炎症、头痛、寒战和恶心[8]。可见，白细胞减少、中性粒细胞减少及发热、头痛等流感样症状短期用药即可明显观察到，是干扰素的最常见不良反应。

关于干扰素不良反应发生率与剂量之间的相关性，在上述系统评价发现，在同一研究中，较大剂量组和相对较小剂量组发生不良反应的例数相当，所以IFN-α导致的不良反应是否与剂量有关尚不能得出确切结论，然而近期一项聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎研究中发现，但高剂量组的头痛和发热的发生率明显高于低剂量组[9]。

目前寻找干扰素联合治疗方案，以达增效、减毒的目的已成为病毒性肝炎的临床研究热点，近期的一项研究发现，优化组单用普通干扰素治疗，12周后HBV DNA载量未下降>2Log10的患者联合拉米夫定治疗24周后停用拉米夫定，继续普通干扰素治疗至48周；常规组给予聚乙二醇干扰素α-2a单药抗病毒治疗48周。在优化治疗组中患者均可克服并耐受不良反应，没有发生药物减量现象，而单药治疗组有5例在疗程中不能耐受而发生药物减量现象，两组差异有统计学意义[10]。另外，多项研究显示，中医药联合干扰素在增效、减毒方面显示了一定的效果[11-13]，提示在干扰素的临床应用中可以考虑中、西医结合的治疗模式。

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（收稿日期：2013-12-26 本文编辑：张瑜杰）