COPD患者急性加重期抗菌药物的运用

吕小芹

[摘要] COPD是一种具有不完全可逆的气流受限为特性的肺部疾病，主要累及肺部，也可引起其他器官的损害。急性加重期以呼吸困难、咳嗽、咳痰加重为主要特征，对患者危害特别大，医生合理的应用抗菌药物对患者有很大帮助。COPD患者主要是气管-支气管感染引起的，医生可根据患者急性加重的程度、有无铜绿假单胞菌感染的危险因素和影响转归的危险因素来选取抗菌药物，当医生发现给病人的原始方案反应欠佳时应及时调整抗菌药物。

[关键词]慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；抗菌药物

[中图分类号] R563.8 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）03-48-04

近年来COPD在全球发病率和死亡率都呈上升趋势，受到医学界很多人的重视。COPD死因排列在1980～2007年之间，从第12位上升第4位，与艾滋病并列成为全球第4大死因，继心血管、脑血管疾病、急性呼吸道感染性疾病后。到2020年慢性阻塞性肺疾病将位于世界疾病经济负担的第5位[1]，目前已经引起医学界的广泛关注。为了促进社会对COPD的关注，降低发病率，提高诊治水平，2001年世界卫生组织发布了《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GOLD），对各国COPD 的防治工作起到了积极的促进作用。我国2007 年修订了《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》，它增加了人们对慢性阻塞性肺疾病的关注，为医生诊治水平的提升起到了良好推动的作用。COPD是指慢性阻塞性肺疾病症状在短时间内迅速恶化，它的主要特征是呼吸急促加重、咳嗽加重和咳痰或浓痰量增多，与平时情况相比非常不好，每天都在变化，对患者身体的伤害也很大，当出现这种情况它也提示了医生需要改变原有的常规用药，合理的应用抗菌药物是非常重要的[2]。大部分COPD患者在生病的过程中都会处于急性加重期（AECOPD），COPD患者的急性加重次数每年平均1～2次，并且随着患者病情的不断加重，急性加重期发作的次数也会随之增加，急性加重对患者肺功能的危害很大，症状和肺功能往往需要数周才能恢复到原来的基线水平。患者急性加重期的次数增加会使他们的生活质量不断下降、肺功能情况加重、气道的炎症加重，而急性加重会影响到患者的生活质量和预后情况，因此COPD患者应定期到医院做检查，防止病情恶化。

1 AECOPD的主要病因

1.1 细菌感染引起

大部分试验结果都表明，气管- 支气管细菌感染是COPD患者急性加重期的重要原因，患者主要症状是咳嗽、咳痰、呼吸急促、伴呼吸音减弱和喘息等炎症明显加重。AECOPD与新菌株的获得相关，细菌感染直接导致了急性加重的发生。慢性阻塞性肺病患者在急性加重期，至少有50%的患者下呼吸道存在浓度特别高的细菌，一般常见的细菌为流感嗜血杆菌20%～30%、铜绿假单胞菌5%～10%、肺炎链球菌10%～15%[3]。AECOPD也发现非典型病原体，但比例明显偏低，肺炎衣原体约占比例3%～5%，肺炎支原体约占比例1%～2%，鲜见真菌感染[4]。

1.2 病毒感染引起

病毒感染也是引起慢性阻塞性肺疾病重要原因[5]。一般常见的病毒有鼻病毒20%～25%、流感病毒5%～10%、副流感病毒5%～10%、冠状病毒5%～10%等，由上我们可以发现鼻病毒是慢性阻塞性肺疾病患者中最常见的病毒。

1.3 环境的因素

环境的污染也是导致COPD急性加重的主要原因之一，绝对不容忽视。吸烟为慢性阻塞性肺疾病重要的发病因素，能够引起支气管的痉挛，使气道的阻力增加、FEV1下降比较快；接触烟雾、工业废气或者是一些刺激性的物质和过敏原都会刺激气道，引起患者呼吸道的一系列症状；二氧化硅、煤尘、一氧化氮、二氧化硫等空气污染会刺激支气管炎黏膜，为细菌的侵入创造有利的条件；而这些环境污染都可以导致气道炎症不断加重，从而引起COPD患者急性加重，最终导致死亡率的增加[6]。

2 治疗

2.1 药物治疗

吸入β2受体激动剂是AECOPD的首选治疗措施，比如特布拉丁、沙丁胺醇，抗碱药异丙托溴胺，它们可以缓解症状并改善气流堵塞。对于疗效不佳患者，可使用甲基黄嘌呤生物碱，比如氨茶碱。泼尼松龙30～40mg/d，用7～10d是既有效又安全的。口服或者是静脉注射糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期非常有益，它能够使病毒快速缓解[7]，改善肺功能和低氧血症，降低治疗失败的风险。

2.2 抗菌药物应用指征

我国的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》明确地提出以下情况需要运用抗菌药物来治疗：（1）具有咳痰量增加、咳脓性痰量增加、呼吸困难加重这三项主要症状的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者；（2）具有以上两项主要症状，其中一项必须是咳脓性痰的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者；（3）需要有创或者是无创机械通气的严重慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者。

2.3 抗菌药物给药方法和疗程

慢性阻塞性肺疾病急性患者急性加重期很大一部分都是由细菌感染引起的，而用抗菌药物治疗能够减少细菌的数量，复发率也是比较低的[8]。口服给药是临床首选的途径，如果患者必须要静脉注射，那就等病人静脉注射后病情稳定下来，及时换成口服给药。急性加重期的抗菌药物能够用3～7d，但是现在许多医生给病人抗菌药物的治疗时间都大于这个时间，大于这个时间是好与坏，还需要临床实践和专家研究给出结论，而我国的COPD指南也明确地提出疗程一类的问题。

2.4 经验性的抗感染治疗

医生对于慢性阻塞性肺疾病的患者，可针对患者感染的病原菌尽早地给予抗菌药物治疗，由于痰标本细菌培养的阳性率在40%～60%，且还需要一些时间等原因致使初始经验性治疗显得非常重要[9]。因为感染的病原菌种类和病情程度不同，所以我们要根据感染的病原菌种类和病情程度不同，再结合GOLD 对 COPD 急性加重患者的初始经验性抗菌药物治疗分层来分类[10]，我们对它进行分类是为了方便临床医生更好的选择用药。轻度急性加重的COPD患者，不存在影响转归的危险因素，预后较好。它的主要病原菌是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、病毒、肺炎支原体，口服药物治疗用β-内酰胺类（阿莫西林）、四环素，替代药物治疗用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸）、大环内酯类（阿奇霉素或者是克拉霉素）；中度的慢性阻塞性肺病急性加重期患者，没有铜绿假单胞菌感染的危险因素（存在合并症、重度COPD、每年患者频繁的发生急性加重>4次），它的病原菌主要是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌、肠杆菌等）、对青霉素产生耐药的肺炎链球菌等，可口服氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星等），β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸），也可静脉注射β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸）。重度的慢性阻塞性患者急性加重期，具有铜绿假单胞菌感染的危险因素。它的病原菌主要是流感嗜血杆菌、肺炎支原体、病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌、肠杆菌等）、对青霉素产生耐药的肺炎链球菌、铜绿假单胞菌等，可口服或者静脉注射氟喹诺酮类（左氧氟沙星50mg、环丙沙星）。研究结果表明：无论轻度、中度、重度AECOPD的治疗，头孢托仑和大剂量阿莫西林/克拉维酸钾，氟喹诺酮类（莫西沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等）都是适宜的，而大环内酯类药物（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等）临床疗效则比较差。大环内酯类药物不宜作为AECOPD治疗的一线用药。如果经验性抗菌药物治疗的效果不是非常的好，医生要根据细菌培养及药物敏感试验结果及时进行抗菌药物的调整。endprint

3 讨论

COPD患者血液流体动力学会发生明显改变。研究表明[11]，COPD合并急性呼吸衰竭患者血浆黏度、全血黏度、全血还原黏度明显偏高，红细胞聚集指数明显高于正常值，而血液流速和毛细血管流速均明显偏低。江琦[12]通过分析COPD急性加重期患者凝血功能指标和肺功能指标，发现AECOPD 患者凝血功能指标明显处于高凝状态，肺功能指标明显偏低，抗凝治疗可以有效预防患者肺血栓形成。

COPD患者急性加重期主要是细菌感染、病毒感染、环境的因素三个原因引起。张俊红等[13]通过研究COPD急性加重期合并肺部真菌感染的老年患者临床资料，分析真菌感染的相关因素：经单因素分析发现，激素、机械通气、低蛋白血症、长期应用抗菌药物为危险因素；通过logistic多因素分析发现，导致COPD急性加重期合并肺部真菌感染的重要危险因素是患者合并糖尿病和（或）低蛋白血症以及长期应用抗菌药物。真菌的耐药性明显增强，临床应合理选择和应用抗菌药物，避免滥用。吴清[14]通过进行AECOPD患者痰培养，并采用K-B扩散法检测抗菌药物的敏感性，发现革兰阴性杆菌是COPD急性加重期的主要病原菌。程莉等[15]研究也发现，革兰阴性杆菌是老年AECOPD患者的主要致病菌，同时发现革兰阴性菌对亚胺培南敏感率较高，但对多种常用抗菌药物的敏感率却较低，产生明显耐药性。罗兆文[16]对AECOPD患者痰培养及药敏结果分析，发现革兰阴性菌对多数常规抗菌药物具有明显耐药性，但对碳青霉烯类抗生素的耐药性明显较低；同时发现金黄色葡萄球菌对青霉素总体耐药率较高，细菌药敏试验未发现对万古霉素耐药的菌株。呼吸道分离出的革兰阴性杆菌均存在不同程度的耐药题，及时监测病原菌变化情况，跟踪病原菌耐药趋势，对于指导临床用药意义重大。生物标记物血清降钙素原（PCT）水平在病毒感染时没有显著变化，在细菌感染时明显升高，并且随着治疗的进行，随着细菌感染程度的减轻而同步下降[17-18]。李蔚等[19]通过探讨PCT水平在优化AECOPD抗感染治疗策略中的意义，发现PCT水平是指导使用抗菌药物治疗的参考指标，可作为判断细菌感染程度的依据，老年AECOPD患者在PCT指导下使用抗菌药物，根据其动态变化决定抗菌药物疗程，与标准治疗组相比，可以明显减少抗菌药物的使用量，而疗效相当，从而降低二重感染的发生率，降低住院费用。

患者的急性加重期分为三种，每种程度的情况都有区别，它们的病原菌不同，轻度慢性阻塞性肺疾病急性加重期没有预后差的危险因素；中度的慢性阻塞性肺病急性加重期患者，没有铜绿假单胞菌感染的危险因素，预后差；重度的慢性阻塞性患者急性加重期，有铜绿假单胞菌感染的危险因素。周忠等[20]取AECOPD患者痰及纤支镜刷取下呼吸道分泌物，细菌培养，研究发现，AECOPD下呼吸道细菌感染以G-菌为主，单一细菌感染是影响AECOPD严重程度的主要因素；存在以G-菌为主的混合细菌感染的可能，单一感染和混合感染都与病情严重程度线性相关。合理使用抗菌药物，联合抗菌药物是治疗关键。杨梅英等[21]研究发现，AECOPD的主要致病菌中铜绿假单胞菌感染率最高，对于革兰氏阴性杆菌耐药菌株，可选用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、抗假单胞菌头孢菌素或者抗假单胞菌碳青霉烯类联用氨基糖苷类药物。有研究表明[22]，基层医院治疗AECOPD患者的抗菌药物使用频率最高的为喹诺酮类，约占45.77%，其次为第三代头孢菌素，约占35.92%；单用抗菌药物约占38.73%，二联用药约占45.07%，三联用药约占16.19%；头孢他啶的单药用药频度最高，随后依次为左氧氟沙星、头孢派酮舒巴坦钠、头孢甲肟和阿莫西林克拉维酸。

不同的用药时间也对疗效有一定影响。方双燕等[23]通过观察相同剂量头孢哌酮/舒巴坦针在不同时间静脉滴注治疗AECOPD的疗效和不良反应，发现静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦3.0g，1次/8h，可以明显改善临床症状，且实验室监测表明血白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白等明显下降，提高疗效的同时，抑制了耐药菌的产生，且不增加不良反应。所以COPD患者在急性加重期抗菌药物的使用应综合考虑到病人的各种情况，在积极治疗原发病的同时，注意患者基础疾病的治疗，同时积极预防和处理并发症，根据药敏试验结果，合理选用抗菌药物，加强抗感染药物的规范化管理[24]。对于重症COPD急性发作患者，应及时进行无创正压通气，能够改善减少气管插管，明显改善患者的呼吸困难，纠正呼吸性酸中毒，降低死亡率，提高抢救成功率[25]。对于慢性阻塞性肺疾病稳定期患者，在家庭护理中采用盐酸氨溴索超声雾化吸入联合口服复方鲜竹沥综合祛痰有益于患者康复治疗[26]。社区COPD患者家庭用药知识、药品贮存管理和药物不良反应等情况调查发现，家庭普遍存在药品存放随意，过期药品随意丢弃，缺乏药品检查习惯等不良现象，家庭用药不良反应发生率高达56.7%[27]。这种不良现象值得临床医师高度重视。

总之，临床应加强细菌耐药性监测，合理选用抗菌药物，减少耐药菌的产生，提高临床疗效，这样有助于患者的健康恢复，提高他们的生活质量，减少住院和死亡率。

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（收稿日期：2013-12-20）endprint