母－胎界面交互对话介导母－胎免疫耐受

李大金

（复旦大学附属妇产科研究所，上海 200011）

生理妊娠类似于同种异体移植。作为同种移植物的胚胎在母体内存活直至分娩，反映母体免疫系统对胚胎抗原的免疫耐受；相反，母体对胚胎产生免疫排斥则导致妊娠失败。揭示母－胎免疫耐受的确切分子机制，将对人类自然流产等妊娠相关疾病的防治具有重要意义，并将对移植免疫学和肿瘤免疫学的研究产生推动作用。母－胎界面主要由胎儿来源的滋养细胞、母体来源蜕膜基质细胞、蜕膜腺上皮细胞以及免疫细胞所组成。多年来人们从不同角度研究在母－胎界面发生的生物学事件，以阐述母－胎免疫调节机制。母－胎界面存在大量淋巴细胞，与滋养细胞紧密接触。蜕膜淋巴细胞、蜕膜基质细胞与滋养细胞三者之间必然存在着密切的功能调控，共同参与诱导及调节母－胎免疫耐受。我们研究发现，人早孕期母－胎界面表达多种细胞因子和细胞因子受体，尤其是趋化因子／趋化因子受体如CXCL12／CXCR4、CXCL16／CXCR6 和 CCL2／CCR2形成的趋化因子调节环路，整合母－胎界面这3群功能细胞的交互作用。其他细胞因子，如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），亦参与母－胎界面功能细胞间的交互调节。

一、滋养细胞与蜕膜免疫细胞交互对话

通过分泌趋化因子CXCL12，滋养细胞一方面以自分泌方式活化MAPK／ERK信号通路促进滋养细胞的自我增殖和侵袭［1］；另一方面还可以募集外周自然杀伤（NK）细胞到达蜕膜局部［2］。胚胎来源的CXCL12还诱导母－胎界面局部的NK细胞功能表型分化，从而利于母－胎免疫耐受的形成和维持。另外，滋养细胞来源的CXCL16也能促进自身增殖和侵袭［3］；并招募外周T细胞、特殊T细胞亚群（如NKT、γδT）和单核细胞至母－胎界面［4］。这些 γδT又能进一步促进滋养细胞的增殖和侵袭等生物学行为［5］。

滋养细胞也能分泌TSLP，以自分泌的方式促进滋养细胞增殖和侵袭［6］；并通过活化树突状细胞（DC）进一步诱导母－胎界面Th2型免疫优势和调节性 T细胞（Treg）的分化［7］。

二、蜕膜基质细胞与蜕膜免疫细胞交互作用

蜕膜基质细胞分泌趋化因子CCL2，并表达其受体CCR2；其表达水平还受妊娠相关激素调控［8］；CCL2通过激活Akt及 MAPK／Erk1／2信号通路，促进蜕膜基质细胞存活及侵袭［9］。由此一方面促进蜕膜免疫细胞的扩增，另一方面通过诱导蜕膜免疫细胞分泌白介素4（IL－4）和IL－10，抑制干扰素γ（IFNγ），利于母－胎界面 Th2 型免疫优势的建立［10］。CCL2和CCL20可以共同募集外周Th17细胞到达母－胎界面局部，Th17细胞可以进一步促进滋养细胞的增殖、侵袭并抑制其凋亡［11］。因此CCL2介导的免疫调节网路参与母－胎界面这三群细胞之间的交互对话。

三、滋养细胞与蜕膜基质细胞交互对话

蜕膜基质细胞表达肿瘤转移抑制基因CD82，通过上调TIMP1表达间接抑制滋养细胞过度侵袭［12］。而母－胎界面滋养细胞优势分泌的CXCL12，在促进自身增殖和侵袭的同时，还能旁分泌升调节蜕膜基质细胞CD82表达，进而控制自身的侵袭，维持早孕期滋养细胞侵袭行为稳态［13］。此外，滋养细胞来源的CXC12还能进一步旁分泌促进蜕膜基质细胞的侵袭和迁移。因此CXCL12／CXCR4在介导母－胎界面滋养细胞和蜕膜基质细胞间交互作用发挥重要的调节作用。

总之，母－胎界面滋养细胞、蜕膜基质细胞和蜕膜免疫细胞之间的交互作用没有清晰的界限。这个复杂而精密的整体调节网路通过协调三群细胞的生物学功能而发挥作用：一方面，维持滋养细胞侵袭行为稳态，为胚胎的种植和发育提供保障；另一方面，对于母－胎免疫耐受的建立和维持发挥至关重要的作用，从而为胎盘建立和胚胎发育提供支持。综上所述，母－胎界面独特微环境在维持正常妊娠的建立和维持中发挥着核心作用。

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