干燥综合征合并间质性膀胱炎3例并文献复习

李尊忠，李梦涛，曾学军，徐　东，侯　勇，曾小峰，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是以外分泌腺体受累为主的系统性自身免疫性疾病，典型临床表现为口干和眼干。部分SS患者可出现腺体外表现，如皮疹、关节炎、肺间质病变、神经及血液系统损害等。泌尿系统受累以肾小管酸中毒较常见，而合并间质性膀胱炎(interstitial cystitis，IC)者较少报道。现将北京协和医院近年收治的3例SS合并IC病例报告如下，并复习国内文献，总结其临床特征、治疗及预后。

对象和方法

对象

2000年6月至2013年12月北京协和医院确诊为SS合并IC的患者。

诊断方法

SS诊断：按照2002年国际分类诊断标准[1]。

IC诊断：同时符合以下3条即可诊断，即(1)典型症状，如耻骨上或膀胱区疼痛和/或尿频、尿急等尿路刺激症状；(2)膀胱镜下典型改变，如膀胱水扩张红斑症或Hunner溃疡；(3)排除其他可引起相应临床症状的疾病，如结核性膀胱炎、放射性膀胱炎、尿道憩室、肿瘤等[2]。

结　　果

3例SS合并IC患者病历资料

病例1：患者女，41岁。因尿频、尿急、尿痛1年就诊。患者1年前出现尿路刺激症状，应用抗生素治疗无效。曾行膀胱镜检查，提示膀胱容量小，膀胱侧壁片状充血，约2cm×3cm；病理检查示膀胱黏膜慢性活动性炎性反应，伴糜烂和被覆上皮增生。尿动力学检查：膀胱感觉敏感，顺应性差，膀胱容量少。外院治疗效果欠佳，遂就诊于我院免疫科。患者发病以来曾出现腮腺肿大、口干喜饮。入院后尿常规检查：白细胞25个/μl，蛋白0.75 g/L，红细胞25个/μl。实验室检查：抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)HS 1：(320～640)(+)，抗双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗体(—)，抗可提取的核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)[抗SSA 1：64(+)、抗SSB(—)]，抗Sm抗体28000/29000(+)，抗uRNP 73000/32000(+)，IgG 21.8～26.2 g/L，补体C3、C4、CH50正常，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)40 mm/1h，24 h尿蛋白定量0.34 g/L。反复尿培养及尿结核菌检查均为阴性。眼科检查：泪膜破碎时间、滤纸实验及角膜染色，提示双眼干燥症。口干燥症检查：唾液流率0.04 ml/min；唇腺活检病理：少许小涎腺组织，导管和滤泡周围可见少量淋巴细胞浸润；腮腺造影：腺内主导管、分支导管增粗、扩张，末梢导管呈斑片状，排空弛缓，符合SS。予泼尼松40 mg/d口服，2周后膀胱症状好转，尿白细胞降至正常。

病例2：患者女，59岁。12年前出现口干，进干食需用水送服，牙齿片状脱落。8年前出现眼干，曾在外院检查ENA，示抗SSA(+)、抗SSB(+)，口腔科行腮腺造影及眼科检查均符合干眼症。6年前到我院就诊，查体可见舌苔少、腮腺不大、多枚义齿、臀区环形红斑。实验室检查：外周血白细胞计数3.3×109/L，ESR 52 mm/1h，IgG 19.2 g/L，IgA 4.67 g/L，ANA SN 1：1280(+)，抗dsDNA(—)，抗ENA[抗SSA 1：64(+)，抗SSB 1：64(+)]。考虑为干燥综合征，给予泼尼松30 mg/d和硫酸羟氯喹治疗，患者症状好转，臀部红斑消退，ESR及IgG下降。逐渐停用激素，予雷公藤和硫酸羟氯喹治疗。15个月前，患者出现尿频、尿痛，尿常规示白细胞125个/ml，蛋白0.30 g/L；多次尿培养阴性，应用抗生素治疗不佳。膀胱镜检查示膀胱三角黏膜稍红肿，双侧输尿管口正常，膀胱各壁多发散在隆起性黏膜改变，呈片状红斑样，部分表面散在出血点。13个月前，患者应用泼尼松40 mg/d、雷公藤及硫酸羟氯喹治疗，2周后尿路刺激症状明显改善；随后，泼尼松逐渐减量至5 mg/d。应用上述药物约8个月，患者因反复出现皮疹和尿路刺激症状，遂停用雷公藤，改用环磷酰胺0.1g/d口服，尿路刺激症状未再反复。

病例3：患者女，48岁。因尿频、尿急、尿痛4年就诊。4年前，患者无明显诱因出现尿频、尿急、尿痛，每日小便约10余次，抗生素治疗效果不佳。于当地医院行膀胱镜检查，考虑“膀胱颈部黏膜增生”，给予电灼治疗，但症状改善不明显。3年前，患者再次就诊于外院。膀胱镜检查示膀胱容量小于100 ml，膀胱黏膜欠光滑；当膀胱容量接近100 ml时，膀胱后壁黏膜表面血管出现破裂和出血。病理检查：黏膜慢性炎性改变，黏膜下固有层水肿，浆细胞、淋巴细胞及少许中性粒细胞浸润。多次尿培养均显示阴性。考虑诊断为IC，先后给予3次膀胱水扩张术，术后症状改善，但2～4个月后复发。5个月前，再次行膀胱镜病理检查，结果示黏膜组织呈慢性炎性改变，可见肥大细胞6～19个/5HP。发病以来，患者有口干、眼干，牙齿片状脱离症状，曾出现外周血白细胞计数减少。1个月前，每日小便50余次，夜尿约20次，每日尿量约1 500～2 000 ml，遂就诊于我院风湿免疫科。实验室检查：外周血白细胞计数2.3×109/L，ESR 38 mm/1h；尿红细胞80个/μl；IgG 22.4 g/L，IgA 4.81 g/L；类风湿因子33.4 U/ml，ANA H1：640，抗SSA 1：4(+)，抗SSB 1：4(+)。眼科检查为干眼症。诊断为SS，IC。予泼尼松55 mg/d，环磷酰胺50 mg/d及硫酸羟氯喹0.2 g/d。随访1个月，患者外周血白细胞计数正常，但尿路刺激症状改善不明显，截至投稿时仍在随诊中。

讨　　论

以“干燥综合征”、“间质性膀胱炎”为关键词检索万方数据库和中国知网，共筛选出中文文献报道病例3例[3-5]，结合本次报道的3例患者资料，总结SS合并IC临床特点(表1)。6例患者全部为女性，发病年龄为38～58岁，IC在SS病程中出现的时间为0～11年，其中3例SS患者以IC为首发表现。所有患者均有口眼干燥及尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，均未见明显的尿路梗阻及假性肠梗阻症状。治疗以糖皮质激素及免疫抑制剂为主，其中5例患者尿路刺激症状在用药2周后明显减轻，1例由于出现膀胱容量明显减小治疗效果欠佳。

IC又称膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome，BPS)，表现为尿急、尿频和/或盆腔疼痛，病程多漫长，若诊治不当晚期可出现膀胱挛缩，严重影响患者生活质量。本病男女发病率约为1∶9，美国妇女发病率约为52/100000～67/100000[6]，我国尚缺乏IC发病率的确切数据。目前，IC诊断缺少统一标准。1987年美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究会制定了IC的实验诊断标准[7]，但该标准过于严格，临床诊断患者中60%不能达标。IC临床诊断多根据典型症状(如耻骨上或膀胱区疼痛和/或尿频、尿急等尿路刺激症状)，并结合膀胱水扩张后镜下膀胱黏膜出血点或Hunner溃疡，同时排除尿路感染等其他疾病。本文6例患者全部为女性，发病年龄为38～58岁，这与文献报道的SS、IC均好发于中老年女性相吻合[8]。

IC发病机理尚不明确，大量研究表明自身免疫反应和过敏反应等在发病机制中起一定作用[9]。临床上，IC常与系统性红斑狼疮、SS、类风湿关节炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)及过敏性疾病等伴发[10]。本文报道的6例患者均出现尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，发病初期均被疑为尿路感染并反复应用抗生素治疗无效。从出现症状到明确诊断经历2个月到2年不等，延迟诊断的原因考虑与临床医生忽视SS的全身表现、缺乏整体观念有关。单独IC在临床工作中易被误诊，合并SS则更少见。IC在SS病程的任何时段均可出现，本研究中3例SS患者以IC为首发症状，通过口腔、眼科检查及实验室检查才明确诊断为SS。由此提示，SS等结缔组织病患者一旦出现反复的尿路刺激症状且抗生素疗效不佳时，应考虑系统性疾病局部表现可能。另外，IC患者也应注意排除SS的可能。

表1　SS合并IC病例资料Table 1　Cases data of Sjögren’s syndrome complicated with interstitial cystitis

SS：干燥综合征；IC：间质性膀胱炎；CTX：环磷酰胺；CS：糖皮质激素

SS合并IC严重者可出现尿路梗阻症状，国外Shibata等[11]曾报道1例53岁女性患者出现少尿、尿频、腹部疼痛、双下肢严重水肿，实验室检查示血肌酐升高，CT和超声检查发现膀胱扩张、肾盂积水；因有口眼干燥症状，经口腔、眼科及免疫学检查明确为SS合并IC。本文总结的国内6例患者均无明显尿路梗阻症状。Orth等[12]在1983年报道了6例IC合并系统性红斑狼疮的病例，称之为“狼疮性膀胱炎”。狼疮性膀胱炎多伴有肾盂积水、输尿管扩张，且多为双侧同时受累，并常与假性肠梗阻同时出现[13-14]。狼疮性膀胱炎原因尚未明确，考虑可能与以下2点有关：(1)膀胱三角区水肿导致输尿管狭窄，引起肾积水；(2)因肾盂积水多与假性肠梗阻同时出现，可能有相似的发病机制，即平滑肌运动障碍。狼疮性膀胱炎膀胱壁活检免疫荧光检查可见免疫球蛋白和补体沉积在黏膜及血管周围区域。本文回顾分析的6例患者均未出现假性肠梗阻，Shibata等[11]报道的SS合并IC患者亦没有发现免疫球蛋白及补体沉积，这有助于同SLE合并IC进行鉴别。

目前，尚无IC的治愈办法，治疗目的以缓解症状、阻止病情进展为主。非手术治疗包括糖皮质激素、抗组胺药物、抗抑郁药物、硫酸戊聚糖[15]、膀胱充水扩张治疗等。SS合并IC则多以经验治疗为主，常用药物为糖皮质激素和免疫抑制剂。本研究的6例患者均应用糖皮质激素(相当于泼尼松30～50 mg/d)，5例患者约2周后症状缓解。免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、雷公藤等。文献报道有应用硫唑嘌呤效果不佳但小剂量环孢素(1～1.5 mg·kg-1·d-1)使病情缓解的病例[16]。IC手术治疗方式包括膀胱去神经术、膀胱扩张术、尿流改道术、经尿道溃疡切除术等。

IC预后相对较好，但出现晚期膀胱容量减少、膀胱挛缩则严重影响患者生活质量，治疗效果欠佳。结缔组织病常导致多脏器受累，临床表现复杂，患者可因不同系统损害而就诊于不同科室，因此诊治过程中需各科室的合作。然而，临床专科医生常关注本科疾病较多，缺乏整体观念，加之报道较少，使IC合并SS等结缔组织病易被误诊、漏诊。通过分析本文6例患者资料提示，当SS或其他结缔组织病患者出现反复尿路刺激症状且抗生素治疗效果不佳时，要考虑到IC可能，做到早诊断、及时治疗，以改善预后。

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