系统性红斑狼疮合并颅内静脉窦血栓的临床特点

王　立，陈　华，钱　敏，周佳鑫，吴庆军，郑文洁，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是弥漫性结缔组织病的一个原型，以自身抗体形成，抗原抗体复合物沉积致血管炎，引起皮肤、肾脏、中枢神经系统等多脏器损害为主要表现。SLE临床疾病谱较广，神经精神狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)是其常见和重要的临床表现。颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)在SLE中罕见，但有致残甚至致命风险。目前，国内外对SLE合并CVST的报道仅限于个案，缺少大样本研究。本文通过对近10余年北京协和医院SLE患者合并CVST的临床资料进行总结，以期增加临床医生对该表现的认识和理解，做到早期识别以利于改善预后。

资料和方法

病例来源

2000年1月至2013年6月北京协和医院SLE 合并CVST住院患者临床资料。SLE符合1997年美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR)SLE分类标准[1]，抗磷脂综合征诊断依据2006年分类标准[2]。CVST诊断通过临床表现、脑脊液检查、影像学资料得出，由至少1名神经内科医师确认，已除外头面部感染、外伤等病因所致，无长期吸烟、口服避孕药史，非妊娠和产褥期，且除外其他NPSLE原因所致。

方法

分析患者一般情况、神经系统症状和体征、脑脊液变化、狼疮活动度、实验室检查、影像学、治疗及预后等临床资料。

统计学处理

结　　果

一般情况

SLE合并CVST患者 13例，占同期SLE住院患者0.29%(13/4540)。女10例，男3例；平均年龄30.5(12～52)岁；平均病程12(4～120)个月，其中4例以CVST起病。

神经系统表现

临床症状及体征：头痛11例(84.6%)，视力下降7例(53.8%)，意识障碍5例(38.5%)，眼睑、结膜水肿4例(30.8%)，癫痫4例(30.8%)，恶心、呕吐3例(23.1%)，听力下降2例(15.4%)，复视、眼球运动障碍1例(7.7%)(表1)。

脑脊液检查：脑脊液压力升高(>180 mm H2O)9例(69.2%)，其中7例>330 mm H2O(表1)。脑脊液常规检查示白细胞数计数为0～90×106/L。生化检查提示，蛋白量升高5例(0.99～4.08 g/L)、正常8例，所有患者氯化物和葡萄糖含量均正常。寡克隆区带阳性2例；髓鞘碱性蛋白升高4例。

影像学：磁共振静脉血管成像(magnetic resonance venography，MRV)示静脉窦流空信号异常或闭塞，提示血栓形成。最常受累部位依次为横窦11例、乙状窦8例、上矢状窦4例、下矢状窦1例，多数(10/13)患者为2处以上静脉窦血栓形成。头颅磁共振显像(magnetic resonance imaging，MRI)示合并蛛网膜下腔出血2例，多发脑梗死3例，皮层下多发水肿信号2例，中耳乳突炎及蝶窦炎1例，颈内动脉闭塞1例。

表1　系统性红斑狼疮合并颅内静脉窦血栓形成患者临床资料Table 1　Clinical data of patients with systemic lupus erythematosus combined with cerebral venous sinus thrombosis

WBC：外周血白细胞计数；PLT：血小板计数；PAH：肺动脉高压；MP：甲泼尼龙；CTX：环磷酰胺；FK506：他克莫司

其他系统受累表现

主要包括血小板下降(9/13)、肾脏病变(血尿、蛋白尿或肌酐升高)(9/13)、发热(5/13)、颧部红斑(5/13)、关节肿痛(5/13)、胸腔积液(5/13)、心肌病变(2/13)等。除去CVST外，SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI)>10分者10例，6～9分者3例，平均为(11.7±2.8)分。

实验室检查

外周血白细胞下降4例(2.3×109/L～3.8×109/L)，贫血4例(血红蛋白69～108 g/L)，血小板计数下降9例(9×109/L～87×109/L)。血清白蛋白降低8例(24～33 g/L)，平均(32.0±7.6) g/L。IgG升高3例(17.5～43.7 g/L)。血脂(胆固醇、低密度脂蛋白)升高者5例。补体C3、C4下降10例。13例患者抗核抗体均为阳性，抗SSA抗体阳性8例，抗双链DNA抗体阳性者6例，抗Sm抗体阳性6例，抗rRNP抗体阳性4例。13例患者均检测了抗磷脂抗体，其中2例抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白抗体阳性，2例狼疮抗凝物阳性。3例患者进行蛋白C、蛋白S、抗蛋白酶Ⅲ检查，其中2例蛋白C升高，1例蛋白S升高。

治疗和预后

全部患者均使用糖皮质激素治疗，其中9例接受冲击治疗(甲泼尼龙0.5～1.0 g/d，3～5 d)，11例联用环磷酰胺，1例联用他克莫司。8例患者接受脱水降颅压治疗，8例同时使用低分子肝素或华法林抗凝(部分合并蛛网膜下腔出血或严重血小板降低等禁忌抗凝治疗)，5例行地塞米松鞘注1～8次。治疗后，9例好转出院，5例脑脊液压力由>330 mmH2O降至190～280 mmH2O。3例患者死亡，1例死于肺泡出血，1例死于多器官功能衰竭，1例自杀。1例自动出院失访(表1)。出院患者随诊6～27个月，病情稳定，无遗留严重神经系统后遗症，无复发。1例1年后复查MRV提示部分静脉窦血栓再通。

讨　　论

NPSLE是SLE重要的临床表现，成人SLE中NPSLE发生率为14%～80%[3]，在儿童SLE患者中该发生率更高达22%～95%[4-5]。1999年ACR将NPSLE分为中枢神经系统及周围神经系统2大类共19种特定表现[6]，其中脑血管病变归类于中枢神经系统病变，是NPSLE中致残、致死率较高的一种。CVST作为一种罕见的脑血管病变，发病率较动脉病变低且表现隐匿，临床症状与体征特异性差，值得进行总结，以提高风湿免疫科医生的认识。

CVST发生率仅占所有中风病因的0.5%～1%[7]，其病因包括感染、脱水、局部外伤、风湿性疾病(如SLE、贝赫切特综合征等)、血液高凝状态(如肾病综合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏、妊娠和使用口服避孕药等)[8]。研究表明，SLE患者的CVST发病率约为0.11%，本研究结果为0.29%，略高于文献报道。SLE患者发生CVST的发病机制不明，可能为多因素共同导致：(1)SLE病理基础——血管炎所致内皮细胞损伤被认为起到了重要作用；(2)抗磷脂抗体或狼疮抗凝物的存在也是可能原因[9]；(3)SLE并发症，如狼疮肾炎所致肾病综合征引起的高凝倾向和全身病情活动所致的慢性炎性状态，都可能在CVST发病中起到一定的作用[10]。(4)激素和免疫抑制剂的使用导致易发感染，中耳、面部皮肤或颅内感染都可导致CVST[11]。本研究SLE合并CVST患者中，无明确头面部感染的证据；虽部分合并狼疮性肾炎，但无肾病综合征患者；这些患者多同时伴有发热、血小板计数下降、肾脏病变等表现，SLEDAI评分较高，提示CVST与疾病活动相关。另外，4例患者存在各种抗磷脂抗体，且基本符合抗磷脂综合征诊断，支持抗磷脂抗体可能是SLE发生CVST病因之一。

CVST缺乏特异性临床表现，最主要的表现为颅内压增高，如头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿等。但多种中枢神经系统病变如蛛网膜下腔出血[12]等都可出现不同程度的头痛等症状。因此，需要其他定位、定性的症状和体征协助临床诊断，如上矢状窦受累可出现癫痫发作或精神障碍；而横窦、乙状窦等部位血栓可出现三叉、展、舌咽、迷走、副神经等颅神经损伤表现，如眼球运动障碍、吞咽困难、饮水呛咳等；海绵窦血栓则可表现为眶周、结膜水肿、眼球突出、眼睑下垂、复视、视力障碍等临床症状。CVST较少出现其他NPSLE易出现的精神异常、器质性脑病综合征等表现，癫痫发生率也较低。CVST患者更多表现为某些颅神经受累等症状和体征，这可用以鉴别其他NPSLE。但是，部分患者合并CVST同时，也出现蛛网膜下腔出血、脑梗塞、皮层下水肿等症状和体征，临床表现重叠，因此CVST可能并非孤立存在，其可与其他NPSLE共存。

SLE合并CVST患者脑脊液检查主要为压力增高，本研究70%患者(9/13)脑脊液压力>180 mm H2O，其中7例>330 mm H2O。因此，临床如怀疑CVST时，需谨慎做压颈试验，以免诱发脑疝。CVST早期脑脊液常规和生化基本正常，中后期可出现蛋白轻中度升高。本研究患者脑脊液常规大致正常，蛋白量升高者5例、正常者8例，与报道基本相符。SLE合并CVST患者脑脊液改变并不特异，在其他NPSLE中也可出现，因此很难通过脑脊液变化与其他NPSLE区分，但脑脊液压力异常且顽固升高仍有一定的意义。

由于SLE合并CVST患者临床和脑脊液改变特异性不高，则需要更可靠的方法以明确诊断。MRV是目前最好的无创性脑静脉成像诊断方法，可显示血栓形成部位。文献报道，上矢状窦是最常受累部位(62%)，其次为横窦(41.2～44.7%)、直窦(18%)[13]，且不同成因CVST受累部位不同，头面部感染所致的血栓多位于海绵窦、横窦、乙状窦等，而由脱水、休克、妊娠等高凝状态所致的血栓多形成于上矢状窦等部位。关于SLE合并CVST研究不多，本研究以横窦最多(11/13)，其次为乙状窦(8/13)、上矢状窦(4/13)、下矢状窦(1/13)，且多数患者(10/13)有2处以上静脉窦血栓形成。不同部位血栓临床表现、危害及预后不同，在MRV检查之前即可通过某些临床表现初步判断血栓部位。

CVST治疗以祛除诱因和抗凝治疗为主[14]。SLE合并CVST患者多有全身其他脏器SLE活动表现，加之高颅压有诱发脑疝风险，因此治疗需采取积极手段。本研究中，全部患者均接受糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，其中9例进行了甲泼尼龙冲击疗法，且免疫抑制剂以较强的环磷酰胺为主。除了全身治疗，5例患者还接受了地塞米松鞘内治疗以改善脑脊液循环中免疫和炎性反应，效果良好。另外，抗凝和降颅压等治疗对改善患者症状、减少脑疝风险也起到了重要作用。然而，SLE合并CVST患者多发生血小板计数降低，其中有原发病的破坏因素，也有血栓的消耗因素，且常因血小板计数降低限制了抗凝治疗。因此，笔者建议应在积极治疗原发病基础上，尽快回升血小板计数，以便及时给予长期有效的抗凝治疗。

经积极治疗，本研究9例患者好转，大部分颅压下降甚至血栓再通。3例患者死亡，死因为SLE其他并发症及对疾病绝望导致的自杀行为，并非死于CVST导致的脑水肿或脑疝，且无患者遗留严重神经系统并发症，而其他原因所致的CVST死亡率则高达8%～14%[15]。提示SLE合并CVST经积极治疗，其预后优于其他诱因导致CVST或特发性CVST，更加印证了可逆性血管炎可能是SLE患者发生CVST的重要机制之一。

综上所述，CVST是SLE罕见而严重的并发症之一，多发生于SLE活动期，与全身活动基本平行，可能为血管炎、抗磷脂抗体等多因素导致，临床以颅内高压症状为主，不同静脉窦受累会出现相应表现。风湿免疫科医生应及时识别上述症状和体征，尽快完善脑脊液和MRV检查，做到早期诊断和治疗。经过积极的原发病及抗凝、降颅压等治疗，常可使大部分患者病情得以控制和好转，但仍有部分患者预后较差，需得到临床医生重视。

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