5例抗丙氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者临床特征

吴庆军，张　文，李永哲，田新平，张　烜，赵　岩，曾小峰，张奉春，唐福林

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

抗氨酰tRNA合成酶(aminoacyl-transfer RNA synthetase，ARS)抗体不仅是多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)的特异性血清标志物，还与一组特定的临床症候群密切相关，称为抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome，ASS)[1-3]。临床上抗ARS抗体以抗组氨酰tRNA合成酶(histidyl tRNA synthetase， Jo-1)抗体阳性率最高，其他还包括抗苏氨酰tRNA合成酶(threonyl tRNA synthetase，PL-7)抗体、抗丙氨酰tRNA合成酶(alanyl tRNA synthetase， PL-12)抗体、抗甘氨酰tRNA合成酶(glycyl tRNA synthetase， EJ)抗体、抗异亮氨酰tRNA合成酶(isoleucyl tRNA synthetase， OJ)抗体、抗天冬氨酰tRNA合成酶(asparaginyl tRNA synthetase， KS)抗体、抗苯丙氨酰tRNA合成酶(phenylalanyl tRNA synthetase， Zo)抗体和抗酪氨酰tRNA合成酶(tyrosyl tRNA synthetase，Ha)抗体等。在PM/DM患者中，抗Jo-1抗体阳性率为20%～30%，大约5%患者抗PL-7抗体阳性，3%患者抗PL-12抗体阳性，其余抗ARS抗体的阳性率不足2%[4]。2013年一项研究总结了5例抗PL-7抗体阳性患者的临床资料，结果提示，这5例患者以肌炎和肺间质病变为突出特征，可伴发热和关节炎，对免疫抑制治疗反应较好，上述资料与与抗Jo-1抗体阳性者相似[5]。本文就5例抗PL-12抗体阳性患者的临床表现进行总结，以提高临床认识。

资料和方法

临床资料

2010年8月至2013年8月经北京协和医院风湿免疫科实验室检测肌炎抗体谱者138例，其中抗Jo-1抗体阳性者22例(15.9%)，抗PL-7抗体阳性者8例(5.8%)，抗PL-12抗体阳性者5例(3.6%)。5例抗PL-12抗体阳性者均为住院患者，资料完整，纳入研究。

诊断标准

ASS诊断标准：主要标准包括(1)肺间质病变，(2)多发性肌炎/皮肌炎；次要标准包括(1)关节炎，(2)雷诺现象，(3)技工手。抗PL-12抗体检测为阳性且满足2条主要标准，或1条主要标准和2条次要标准可确诊；抗PL-12抗体检测为阳性且满足1条主要标准，或1条主要标准和1条次要标准可临床诊断[3]。

PM/DM诊断依据Bohan和Peter分类标准[6]。肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)诊断参照2000年美国胸科协会/欧洲呼吸协会(American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS)标准[7]。

抗PL-12抗体检测

方法：与抗PL-7抗体检测方法相同[5]，应用欧蒙(北京)医学诊断技术有限公司的肌炎抗体谱(IgG)试剂盒应用欧蒙印迹法(EUROLINE)检测，按说明书操作。

结果判定：阳性(++)和强阳性(+++)判为阳性，阴性及弱阳性(+)判为阴性。

结　　果

一般资料

5例抗PL-12抗体阳性患者中男3例，女2例；发病年龄为34～58岁，平均发病年龄为50岁；确诊时病程为2～60个月，平均病程为28个月。5例患者基础疾病分别为皮肌炎2例，干燥综合征(Sjoegren’s syndrome，SS)/类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)和间质性肺炎各1例(表1)。

肺间质病变

5例患者均出现ILD，主要临床表现为活动后气短和肺部爆裂音。其中，3例(60%)以ILD为首发表现，肺部病变与皮肤、肌肉病变同时发生1例，发病4年后发现ILD 1例(例4)。5例患者均行肺功能检测(例3不能完成弥散功能检测)，结果均提示限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。5例患者ILD均经胸部高分辨计算机断层扫描(computed tomography，CT)证实，病变主要分布于双下肺外带胸膜下，常见改变包括网格影4例(80%)、磨玻璃影3例(60%)、索条影2例(40%)和多发薄壁肺大疱1例(20%)；肺部影像学改变符合非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)3例，寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)和淋巴细胞型间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)各1例。仅例2行纤维支气管镜检查，肺泡灌洗液中细胞总数460 ×106/L，中性粒细胞6%，淋巴细胞26%；肺活检病理(左下基底段)显示少许支气管黏膜及肺组织显慢性炎，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，肺泡间隔明显增宽，间隔内纤维组织增生。5例患者均接受经胸超声心动检查，仅例4提示中等量心包积液；广泛心肌病变，全心增大，二、三尖瓣轻中度关闭不全，左心收缩功能显著减低(射血分数26%)；轻度肺动脉高压(36 mm Hg)(表2)。

表1　5例抗丙氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者基础资料Table 1　Demographic features of five patients with anti-alanyl tRNA synthetase antibody

其他临床和血清学特征

ASS表现为眼眶周围、前胸和颈项部向阳疹，Gottron征等典型皮肌炎皮损2例；技工手2例；临床出现肌无力，且血清学、肌电图和肌活检病理证实为肌炎1例；雷诺现象1例；抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性的多关节炎1例。自身抗体检测胞浆型抗核抗体阳性4例，抗Ro-52抗体阳性4例，抗干燥综合征A抗原抗体阳性1例(表3)。

表2　5例抗丙氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者肺间质病变Table 2　Data of interstitial lung disease in five patients with anti-alanyl tRNA synthetase antibody

UIP：寻常型间质性肺炎；NSIP：非特异性间质性肺炎；LIP：淋巴细胞型间质性肺炎；GC：糖皮质激素；MTX：甲氨蝶呤；CTX：环磷酰胺；CsA：环孢菌素

表3　5例抗丙氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者临床和血清学特征Table 3　Clinical and serological features of five patients with anti-alanyl tRNA synthetase autoantibody

ANA：抗核抗体；SSA：干燥综合征A抗原；*抗环瓜氨酸肽抗体阳性的侵蚀性关节炎

治疗和转归

5例患者中4例应用大剂量糖皮质激素(0.8～1.5 mg·kg-1·d-1)联合环磷酰胺(100 mg/d)治疗，例1还联用了甲氨蝶呤(15 mg/周)和环孢菌素A(3 mg·kg-1·d-1)。例5单独应用雷公藤多甙(60 mg/d)。中位随访时间为28(20～36)个月，3例患者病情好转，2例患者病情稳定(表2)。

讨　　论

抗ARS抗体与一组特定的临床症候群密切相关，以肌炎、ILD、发热、关节炎、雷诺现象及技工手等为特征[1，3]。本研究总结了抗PL-12抗体阳性患者的临床特点，ILD通常作为首发和主要表现，临床上出现活动后呼吸困难和双肺底爆裂音，肺功能提示限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍，胸部高分辨CT显示双下肺为主胸膜下磨玻璃和细网格影(符合NSIP模式)；其他肌炎、关节炎、雷诺现象和技工手较为少见。

通常认为ASS是炎性肌病的特定临床表型，因此PM/DM是其主要表现之一。有研究报道，ASS患者中12%先出现肌炎，37%以ILD首发，而50%同时存在肌炎和ILD[8]。与抗Jo-1抗体阳性的ASS不同，肌炎在抗PL-12抗体阳性病例发生率较低(78%～100%vs. 60%)[3]。也有文献报道，在上述2种阳性抗体病例中，肌炎发生率分别为52%(1631)和41%(717)[9-10]。本研究患者中40%(25)出现皮肌炎的特征性皮损，仅1例有肌炎表现。1项关于抗核抗体和抗Jo-1抗体阴性的ILD的研究中，9例抗合成酶抗体阳性，其中抗PL-7抗体阳性率者7例，抗PL-12抗体阳性者2例，42%患者有肌炎表现[11]。

ILD是ASS另一主要特点，ASS相关ILD的主要临床表现常为慢性、隐匿性、渐进性呼吸困难(数月内)，同时也有部分患者数周内出现急性呼吸功能不全[1-3]。研究表明，32例ASS患者中出现渐进性呼吸困难和急性呼吸窘迫的病例数相等[12]。胸部高分辨CT通常能够显示出有提示意义的影像学特征，包括双肺(肺底部为著)网格和磨玻璃影，伴有肺容积缩小、牵拉性支气管扩张，以及散在(通常在支气管血管束周围)实变区，符合NSIP模式。与抗Jo-1抗体阳性患者比较，抗PL-12抗体阳性患者中ILD发生率更高(70%vs. 90%～100%)[3]。Kalluri等[9]报道31例抗PL-12抗体阳性患者中，ILD发生率为90%(2831)，高分辨CT提示UIP 13例、NSIP 9例，活检病理证实UIP 14例、NSIP与机化性肺炎各5例。Hervier等[10]报道的17例抗PL-12阳性患者均出现ILD(100%)，高分辨CT提示NSIP 15例、机化性肺炎2例。本研究5例患者均存在不同程度ILD的临床、高分辨CT和肺功能表现，与文献[9-10]研究结果一致。

ASS还可以出现发热、关节炎、雷诺现象及技工手等[8，13-14]。本组5例患者中出现技工手2例，发热、多关节炎及雷诺现象各1例；血清中抗核抗体和抗Ro-52抗体阳性4例，抗SSA抗体阳性1例。Kalluri等[9]报道的31例抗PL-12阳性患者中出现雷诺现象者20例(65%)、关节痛关节炎(主要为非侵蚀性)18例(58%)、发热14例(45%)、技工手5例(16%)，血清ANA阳性15例(48%)、抗SSA抗体阳性11例(35%)。Hervier等[10]报道的抗PL-12阳性的17例患者中，雷诺现象指端硬化8例、发热6例、技工手1例，血清ANA阳性6例，抗SSA-52kd阳性5例，抗SSA-60kd阳性2例，抗SSB和抗抗核糖核蛋白抗体阳性各1例。

本文总结了我国抗PL-12抗体阳性患者的临床特征，即以ILD表现为主，可伴有PMDM、技工手、关节炎和雷诺现象等。但本文也存在病例数较少等不足，需要多中心、大样本研究进一步探索。

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