生物信息学技术在食物过敏原表位预测中的应用

龙 伟，李 欣，高金燕，陈红兵*

（1.南昌大学生命科学与食品工程学院食品系，江西 南昌 330047；2.南昌大学 食品科学与技术国家重点实验室，江西 南昌 330047；3.南昌大 学中德联合研究院，江西 南昌 330047）

生物信息学技术在食物过敏原表位预测中的应用

龙 伟1,2，李 欣1,2，高金燕1，陈红兵2,3,*

（1.南昌大学生命科学与食品工程学院食品系，江西 南昌 330047；2.南昌大学 食品科学与技术国家重点实验室，江西 南昌 330047；3.南昌大 学中德联合研究院，江西 南昌 330047）

表位是过敏原与抗体结合的物质基础。 基于生物信息学技术的表位预测包括线性表位预测和构象性表位 预测。其中线性表位预测主要是基于过敏原蛋白的理化性质进行预测；构象性表位 预测主要包括基于蛋白结构信息和结合噬菌体展示技术的两大类预测。利用生物信息学技术预测食物过敏原表位主要应用在牛乳、鸡蛋、鱼、甲壳类水产动物等动物性食物过敏原和花生、大豆、小麦、果蔬类等植物性食物过敏原方面。

生物信息学；食物过敏原；表位预测

食品过敏属于食品安全范畴，已经成为国内外研究的热点问题之一。据统计，在西方国家中大约有5%的儿童 和3%～4%成人会对食物产生过敏反应，且该人群比例可能将继续上升[1]。引起食物过敏的食物种类主要有8种，即牛乳、鸡蛋、鱼、甲壳类水产动物、花生、大豆、坚果以及小麦[2]。开发低过敏或无过敏食物无疑是迫切需要解决的问题。

表位又称抗原决定簇，是过敏原与抗体结合的物质基础，也是食物过敏反应的“元凶”[3]。根据结合受体不同分为B细胞表位和T细胞表位；根据其结构不同又可分为线性表位和构象性表位。B细胞表位可以是线性表位也可以是构象性表位；而T细胞表位都是由线性表位构成。表位定位方法包括实验方法和基于生物信息学的预测方法。前者具有很多优点的同时也存在一些缺陷；后者则是一种新的表位定位策略。表位预测有利于新表位的发现[4]，对基于表位的食物过敏研究具有重要的价值，可为研发低致敏或无致敏食品提供明确的脱敏靶标。

1 预测表位的生物信息学方法

1.1 线性表位的预测方法

1.1.1 B细胞线性表位预测方法

生物信息学预测B细胞线性表位主要基于蛋白氨基酸残基的理化性质。目前所采用的理化性质参数主要包括1）亲水性（hydrophilicity）：天然状态下，蛋白质的亲水性氨基酸一般位于蛋白表面，而疏水性氨基酸被包埋于蛋白内部。因此，与抗体结合的位点一般都是亲水性氨基酸残基。2）二级结构（secondary structure）：蛋白质的二级结构主要包括α-螺旋、β-折叠、无规则卷曲和转 角等。其中α-螺旋和β-折叠结构规则、稳定、不易形变且常位于蛋白质的内部，不利于其与抗体嵌合；而转角和无规则卷曲多暴露在蛋白质的表面，有利于其与抗体嵌合，成为抗原表位的可能性较大。3）可及性（accessibility）：主要是通过溶剂分子接触抗原氨基酸的溶剂可接近性值的大小，即溶剂分子接触抗原氨基酸的可能性，间接反映与抗体的结合能力。4）柔韧性（flexibility）：蛋白质氨基酸残基可分为“刚性”的和“柔韧”的。由于抗原抗体结合是一个嵌合过程，蛋白构象会发生变化，“柔韧”的氨基酸残基易发生扭曲和折叠，因此认为“柔韧”的氨基酸残基最有可能成为抗原表位。

以上各种参数单独使用时均有一定的局限性，且准确率不高，所以在进行B细胞表位预测时常常结合几种参数进行综合分析[5]。随着对这些理化性质的深入研究，一些利用这些理化性质来预测抗原表位计算机程序应运而生，代表软件有PREDITOP[6]、PEOPLE[7]、BEPITOPE[8]、BcePred[9]、ABCpred[10]、COBEpro[11]等。

1.1.2 T细胞表位预测方法

生物信息学预测T细胞表位包括细胞毒性T细胞（CTL）抗原表位的预测和辅助性T细胞（Th）抗原表位的预测两种。近年来发展了许多预测方法，其中机器学习算法以高准确性、高效率被研究学者广泛使用。机器学习算法预测抗原表位主要包括数据收集和处理、建立模型、参数优化和表位预测等步 骤[12]。机器学习算法主要包括支持向量机器（SVMHC）、隐马尔可夫模型（HMM）和人工神经网络（ANN）等。随着这些算法的提出，大量的计算机软件或网络服务器也随即出现，如基于抗原蛋白氨基酸序列信息预测T细胞表位的有SYFPEITHI、BIMAS、EpiMatrix等[13]；基于人工神经网络预测T细胞表位的有NN-align[14]、NetMHCIIpan-2.0[15]等；基于矩阵方法预测T细胞表位的有ProPred[16]、PREDBALB/c[17]等。

1.2 构象性表位的预测方法

相对于线性表位的研究，构象性表位预测研究进展比较缓慢。但近几年来，随着生物信息学和生物学技术的快速发展，一些基于蛋白质结构信息的预测软件已经发布，如Kale等[18]的CEP软件、Andersen等[19]的DiscoTope软件、Castrignanò等[20]的MEPS软件、Violaine等[21]的PEPOP软件等。

另一类预测构象性表位的方法是通过对比噬菌体展示技术产生的模拟肽（mimotope）序列来寻找最佳表位区域。噬菌体展示技术起源于20世纪80年代，经过几十年的发展，已经广泛应用于过敏原表位的研究，并已取得一定的研究成果。该方法通过特异性的靶分子从噬菌体环肽库中筛选出模拟构象性表位的阳性克隆子，以其所展示的氨基酸序列为模板，结合目标过敏原蛋白的三维结构，然后利用生物信息学方法定位过敏原构象性表位[22]。代表算法有Findmap[23]、3DEX[24]、MIMOX[25]、Pepitope[26]、SiteLight[27]、MIMOP[28]、Mapitope[29]、PepSurf[30]、Pep-3D-Search[31]、EpiSearch[32]、LocaPep[33]等。尽管预测算法多样，但这类预测方法的主要缺陷在于需要在某些特定实验条件下进行预测，而且只能预测出已知相应抗体的抗原表位。在需要长期研究解决的一些问题中，开发更为有效的预测算法和寻找到更合理可靠的表位特性将是今后研究的方向。

2 生物信息学方法在食品过敏原表位预测中的应用

食品过敏是由食品过敏原引起的一种变态反应，已成为一个重大的公共卫生与安全问题。食品过敏原按照来源可分为动物性食物过敏原和植物性食物过敏原两大类。生物信息学技术在食品过敏原表位预测中的应用已经引起了国内外学者的注意，并取得了一些研究成果。

2.1 动物性食物过敏原表位的预测

2.1.1 牛乳

牛乳过敏常发生在儿童当中，牛乳中含有20多种蛋白质，其 中酪蛋白、α-乳白蛋白和β-乳球蛋白被认为是主要过敏原。Li Xin等[34]利用DNAstar软件，选择亲水性、柔韧性、抗原指数、表面可及性等参数并结合二级结构来分析水牛乳β-乳球蛋白表位，预测到5个可能性表位氨基酸序列区域：30～45、67～78、97～115、124～141和150～156。另外，文学方[2]则采用噬菌体随机环七肽库筛选并采用Mapitope软件进行比对，得到2个牛乳α-乳白蛋白构象型表位区：T33S34Q39A40Q54和D46S47N56D63 D64Q65N66P67H68S69S70N71。随后，刘法辉[35]又通过噬菌体展示技术和生物信息学方法成功定位了β-酪蛋白的4个构象性表位。

2.1.2 鸡蛋

鸡蛋营养丰富，含有人体8种必需氨基酸，是人体蛋白质的重要来源。鸡蛋过敏主要发生于婴幼儿和儿童当中。鸡蛋过敏成分主要为蛋清中的糖蛋白，包括卵类黏蛋白、卵白蛋白、卵转铁蛋白和溶菌酶[36]。近年来，利用生物信息学技术预测鸡蛋过敏原表位报道较为少见。佟平等[3]通过分析鸡蛋卵转铁蛋白的抗原指数、亲水性、蛋白表面可及性及柔韧性，对其B细胞线性表位进行预测，得出7个潜在表位氨基酸区域：174～181、215～222、231～240、288～294、332～344、415～429和547～555。

2.1.3 鱼

鱼是饮食中蛋白重要来源之一，也是一种主要过敏性食物，鱼类过敏一般 不会随年龄的增长而消失。鱼最主要的过敏原蛋白为Gad c1，最初发现于鳕鱼中并被称为过敏原M，该蛋白存在于很多鱼类中[36]。Eva等[37]通过噬菌体模拟5个肽段，并结合结构数据和生物信息学软件分析鱼过敏蛋白Gad c1构象型表位，得出3个主要表位区域，其中2个分别位于AB-CD区域和CD-EF区域交接之处，另一个表位位于EF区域中。

2.1.4 甲壳类水产动物

甲壳类水产动物引起的过敏反应一般是终身的，对婴儿和成人都有影响[38]。甲壳类水产动物包括甲壳纲动物和软体动物，引起过敏反应一般为甲壳纲动物，其中研究最多的是虾类[39]。原肌球蛋白是甲壳类水产动物的主要过敏原成分，分子质量为36 ku[36]。Zheng等[40]利用3种免疫信息学工具预测斑节对虾原肌球蛋白的潜在IgE线性表位，并通过斑点免疫印迹抑制实验验证得到了10个潜在表位，确定了其中8个主要过敏原表位。黄素文等[41]利用DNAstar软件并结合二级结构分析淡水小龙虾过敏原蛋白Pro c1的潜在T细胞表位，成功预测出氨基酸序列14～16、27～30、131～137、159～162为潜在的T细胞抗原表位。

2.2 植物性食物过敏原表位的预测

2.2.1 花生

花生过敏是食品过敏导致死亡的首要原因，并且患者往往是终身过敏，仅有10%～20%的过敏儿童会随着年龄的增长而产生免疫耐受[36]。目前被国际免疫联合会命名小组委员会认可的花生过敏原有11种（Ara h 1-11）[42]。胡纯秋等[43]利用SPOMA和DNAStar软件预测花生过敏原Ara h 2.02（Ara h 2异构体）的二级结构并分别预测其抗原指数、亲水性、表面可及性、柔韧性等参数，预测到该蛋白的B细胞抗原表位，分别在氨基酸序列28～31、56～73、76～90、92、148、156～158、168～169区域。另外，Pascal等[44]利用人工神经网络定位花生过敏原Ara h2的T 细胞表位，发现了4个潜在表位，其中3个表位（氨基酸序列21～65、81～125和121～145）结果与其他学者相同，而氨基酸序列区域6～25为新发现的表位。朱盼等[45]利用生物信息学软件及网络服务器成功的预测了花生主要过敏原Ara h 6的线性表位和构象性表位，其中线性表位优势区域为：氨基酸序列10～15、45～48、53～60和116～118区域；构象性表位为：氨基酸序列1～13、35～51、53～59和89～105区域。Rougé等[46]预测出Ara h 3的8个表位区域：氨基酸序列49～63、94～108、187～204、217～225、283～291、319～327、337～357和490～513区域，并通过分子建模得出前7个表位位于蛋白结构内部，在肠道运输过程中能够抗蛋白酶消化。

2.2.2 大豆

大豆因含有丰富的蛋白质和营养成分广受人们喜爱，但其过敏性危害不容忽视。大豆引起的过敏反应主要表现为口周红斑、唇肿、口腔疼痛、舌咽肿、恶心和呕吐等，但一般不构成生命威胁[47]。大豆主要过敏原包括大豆球蛋白、β-conglycinin、Gly m Bd 60K、Gly m Bd 30K 和Gly m Bd 28K。Sun Xiulan等[48]利用DNAstar软件、SOPMA 服务器和BepiPred 1.0对大豆过敏原β-conglycinin进行表位预测，预测出15个表位区域，其中11个鉴定为主要表位区域。单晓红等[49]运用生物信息学方法预测出另一大豆过敏原Gly m Bd 30K的4个潜在表位区域，分别在氨基酸序列80～85、103～106、217～220和355～360区域。

2.2.3 小麦

通过对人群做小麦阳性测试，发现高达0.5%的儿童对小麦过敏，而成年人的这一比例会更高，在1%～3%之间[50]。对小麦粉过敏主要通过吸入（如面包师哮喘）和摄入（如食物过敏和乳糜泻）[51]。其中，小麦可溶性球蛋白和清蛋白可以与IgE结合，这些蛋白属于α-淀粉酶抑制剂家族；α-淀粉酶抑制剂、过氧化物酶、脂转移蛋白质和丝氨酸蛋白酶抑制剂可以引起食物过敏和呼吸道过敏性疾病[51]。而小麦醇溶蛋白中的γ-醇溶蛋白和ω5-醇溶蛋白是引发小麦食物依赖运动激发过敏症的主要过敏原[52]，α-醇溶蛋白中的57～89之间的33个氨基酸是引起含有乳糜泻易感基因患者发生过敏反应的主要原因[53]。任晓霞等[54]利用DNAstar软件和BLAST软件分析荞麦过敏原蛋白（TBa），发现表位区域E1位于其结构保守区，即Cupin超家族区域，其中39、42、47、52和54位氨基酸为关键氨基酸。该结论与Camille等[55]报道的甜荞13S球蛋白的一个表位区域非常相似。

2.2.4 果蔬类

果蔬类食物一直是人们所喜爱的一类食品，但部分人群会对其产生过敏反应。夏宏林等[56]采用生物信息软件预测苹果过敏原Mal d 4蛋白抗原表位，得出B细胞表位和T细胞表位的共同抗原表位区域为氨基酸序列53～61、85～93，并通过比对同源序列和模拟空间构象得知Mal d 4蛋白与桃、芒果、甜樱桃、草莓中的前纤维蛋白氨基酸序列同源性达88%以上且空间构象相似。朱倩倩等[57]通过生物信息学软件SOPMA、DNAstar软件等预测到了腰果主要过敏原蛋白Ana o2的抗原表位，可能位于氨基酸序列108～111、181～186、217～218、234～238、244～255和283～287区域。

3 结 语

目前，食品过敏已经成为食品安全研究热点之一。表位是引起过敏反应的结构基础，所以对表位的精确预测和定位能够为开发低过敏或无过敏食品提供明确的靶标。在表位预测方面，生物信息学显示了其无穷的魅力，已经广泛应用于食品过敏原表位的研究。随着生物信息学的快速发展，已经出现了许多软件和网络服务器能准确地预测过敏原表位。但是，生物信息学的局限性在于其对网络数据库具有高度的依赖性，从而限制了其应用范围；而且生物信息学预测表位仅仅是一种理论预测。因此，需要结合传统的生物学方法和免疫学实验才能精确定位过敏原表位。尽管如此，生物信息学技术以其快速高效的特点在食品过敏原表位预测方面被研究者广泛运用，显示了其巨大的潜能和广阔的前景。

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Application of Bioinformatics Technology in Prediction of Food Allergen Epitopes

LONG Wei1,2, LI Xin1,2, GAO Jin-yan1, CHEN Hong-bing2,3,*
(1. Department of Food Science, College of Life Sciences and Food Engineering, Nanchang University, Nanchang 330047, China; 2. State Key Laboratory o f Food Science and Technology, Nanchang University, Nanchang 330047, China; 3. Sino-German Joint Research Institute, Nanchang University, Nanchang 330047, China)

Epitopes are the material basis of reactions between allergens and antibodies. Bioinformatics can provide a basis for the prediction of both linear epitopes and conformational epitopes. The prediction of linear epitopes is based on the physicochemical properties of the allergenic protein. The prediction of conformational epitopes is based on protein structural information in combination with phage display technology. The epitope prediction based on bi oinformatics is mainly applied on animal-derived food allergens, such as milk, eggs, fish and crustaceans as well as on plant-derived food allergens, such as peanuts, soybeans, wheat and vegetables.

bioinformatics; food allergy; epitope prediction

TS201.6

A

1002-6630（2014）03-0259-05

10.7506/spkx1002-6630-201403051

2013-04-10

国家“863”计划项目（2013AA102205）；国家国际科技合作专项（2013DFG31380）；

国家自然科学基金项目（31171716；31260204）；高等学校博士学科点专项科研基金项目（20113601110003）；南昌大学食品科学与技术国家重点实验室项目（SKLF-ZZA-201302；SKLF-ZZB-201302）

龙伟（1991—），男，硕士研究生，研究方向为食品科学。E-mail：longweida520@163.com

*通信作者：陈红兵（1967—），男，教授，博士，研究方向为食品营养与安全。E-mail：chbgjy@hotmail.com