PLGA纳米粒抗肿瘤载体的研究进展

2014-04-05 17:59张淑丽刘文丽王国成
山东医药 2014年46期
关键词:喜树碱阿霉素姜黄

张淑丽,刘文丽,王国成,汤 宇

(1江苏天士力帝益药业有限公司,江苏 南京 210093;2南京大学化学化工学院)

化学治疗是临床治疗肿瘤的主要方式,但传统化疗方法在杀伤癌细胞的同时也会损害机体正常细胞。近年,有学者将化疗药物制成纳米粒、脂质体、微球,不仅可有效降低药物不良反应发生率,还可延长药物的半衰期。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是一类可生物降解的高分子聚合物,生物相容性较好,已广泛用于微球、微囊、纳米粒、微丸、埋植剂以及膜剂等制备中。PLGA包封药物粒径都在纳米级,可提高肿瘤部位药物浓度,减少化疗药物的不良反应,延长化疗药物在体内的循环时间,改善药物的药动学性质。现将PLGA纳米粒作为抗肿瘤载体的研究进展综述如下。

1 PLGA纳米粒及其特点

PLGA是乳酸和羟基乙酸聚合物,不同比例乳酸和羟基乙酸聚合得到的PLGA性能不同。75%乳酸和25%羟基乙酸聚合而成的PLGA在人体内可通过酯键断裂降解为乳酸和羟基乙酸,乳酸进而通过三羧酸循环途径以水和二氧化碳形式从体内排出,羟基乙酸则一部分以原型通过肾脏排出;另一部分则通过三羧酸循环途径以水和二氧化碳的形式排出。该聚合物无毒、无刺激性,且生物相容性好。PLGA已于1995年通过美国FDA认证用于人类疾病的治疗[1]。PLGA纳米粒在生物环境中可保护溶解性低和稳定性差的抗癌药物,且体积小,易通过毛细管渗透,躲避细胞内化、增强核内体逃逸功能[2,3]。此外,也可通过修饰纳米粒表面使药物靶向递送到肿瘤细胞或者其它组织中[4]。PLGA纳米粒具有较好的体内传递系统,现已作为抗肿瘤药物的载体用于化疗中。

2 PLGA纳米粒载体在抗肿瘤治疗中的应用

2.1 紫杉醇PLGA纳米粒 紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物中提取得到的二萜类化合物,是已发现的效果最好的天然抗癌药物之一,可与β-微管蛋白亚单位结合,诱导和稳定微管蛋白聚合,使微管蛋白无法与微管组织中心相连接,导致有丝分裂异常或停止,阻止癌细胞复制现已针对性治疗卵巢癌、乳腺癌和结肠癌。但紫杉醇溶解性差,临床疗效差。目前,临床所用紫杉醇制剂是将紫杉醇溶解在聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇50∶50(v/v)混合溶媒中,但其静脉注射后生物不相容性高,易产生严重过敏反应[5]。PLGA包封紫杉醇制备成纳米粒不仅解决了传统紫杉醇超敏反应和静脉注射后生物不相容性的问题,且紫杉醇体外抗肿瘤效果大大提高[6]。Gelperina等[7]用季铵盐和双十二烷基二甲基溴化铵制备PLGA紫杉醇纳米粒,并通过口服途径转运到化学诱导产生乳腺癌的大鼠体内,发现紫杉醇抗肿瘤效果明显增强。Sudhir等[8]通过研究紫杉醇 PLGA纳米粒在恶性胶质细胞瘤小鼠体内的药物动力学及治疗效果,发现紫杉醇纳米粒具有良好的靶向性。针对人类恶性腺瘤细胞列HT-29和人类小细胞肺癌细胞列NCI-H69 SCLC对体外抗肿瘤活性研究发现,PLGA纳米剂包裹紫杉醇剂型抗肿瘤活性更好[9,10]。

2.2 姜黄素PLGA纳米粒 姜黄素是从姜科天南星科植物姜黄的根茎中提取的一种二酮多酚类物质。研究证实,姜黄素可通过诱导肿瘤细胞凋亡、调控肿瘤细胞的生长信号传导通路、抑制肿瘤血管生成及增加肿瘤细胞对化疗的敏感性等起到抗肿瘤作用。美国国立肿瘤研究所已将其列为第3代肿瘤化学预防药,但姜黄素难溶于水、稳定性差、人体口服不易吸收的特性限制了其临床应用。姜黄素PLGA纳米粒使用稳定剂应用乳剂扩散蒸发法制备得到,常用稳定剂有十六烷基三甲基溴化铵、聚乙烯醇和聚乙二醇-5000。姜黄素微粒在裸小鼠移植瘤模型中具有明显的抗癌功效[11]。姜黄素PLGA纳米粒有利于细胞摄取,体外生物活性和体内利用度高[9]。研究发现姜黄素PLGA纳米粒对转移性卵巢癌和乳腺癌细胞治疗效果较好[12],同时可辅助治疗前列腺癌[13]。Anand 等[14]研究发现,BALB/c 小鼠血清姜黄素PLGA纳米粒水平几乎比天然姜黄素高1倍,且姜黄素PLGA纳米粒半衰期长于天然姜黄素,使得前者生物利用度更高,与Bisht等[15]研究结论一致。

2.3 阿霉素PLGA纳米粒 阿霉素属于蒽环类抗生素,是应用最广泛的抗肿瘤药物之一,但具有剂量依赖性心脏毒性和骨髓抑制作用[16]。临床应用的阿霉素脂质体不良反应较轻,但脂质体中阿霉素在小泡溶液中不稳定,可透过磷脂双分子层迅速泄漏。通常到达肿瘤细胞时药物在脂质体水溶液中应以一定速率泄漏以达到相应的生物可利用度,到达肿瘤细胞之前泄漏的药物则易被体内代谢酶代谢,导致失活。阿霉素PLGA纳米粒可缓慢释放阿霉素,使肿瘤细胞对其摄取增加。单次注射阿霉素纳米粒的疗效与游离阿霉素每天注射量的疗效相当[17]。Kalaria等[18]研究发现阿霉素PLGA载药纳米粒子在改善生物利用度和降低心脏毒性方面有很大应用前景。Park等[19]提出,多功能阿霉素PLGA纳米粒联合光热疗法,可向致肿瘤区域同时提供药物和热量,大大提高阿霉素的抗肿瘤活性。近年来,阿霉素PLGA载药纳米粒的制备、表征及体外释放实验等一系列研究已经完成[20],有望成为一种有效靶向化疗药物。

2.4 顺铂PLGA纳米粒 顺铂是临床常用第一个合成的铂类抗癌药物,其抗癌谱广、疗效确切。顺铂可与DNA分子结合,干扰细胞有丝分裂使细胞凋亡,但其细胞毒性较大,不良反应较重[21]。长循环的PLGA-mPEG纳米粒可将顺铂通过被动靶向运输传送到肿瘤细胞,明显降低顺铂细胞毒性[22]。实验表明,大鼠体内的顺铂PLGA纳米粒可持续降解释放,保持顺铂的血药浓度,使药物作用时间延长,不良反应减轻,目前其靶向治疗进行正在研究中。

2.5 喜树碱PLGA纳米粒 喜树碱属于植物抗癌药物,能稳定拓扑异构酶-Ⅰ和DNA的共价化合物,形成三元可解离复合物,制造冲突模型造成DNA损伤,最终导致细胞凋亡。喜树碱具有较强的抗肿瘤活性,对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌等均有一定疗效。喜树碱及其衍生物均具有pH依赖性和可逆的水解性,会从活性封闭内酯环转化为无活性的羟基羧化物形式,从而失去抗癌活性。9-硝基喜树碱是喜树碱的有效抗癌衍生物,具有生物pH值下的不稳定性和水溶性低等特点,人体内传递十分困难。Derakhshandeh等[23]研究发现9-硝基喜树碱PLGA纳米粒具有完整的生物活性且不易水解,体外持续释放时间长,具有更优越的抗癌细胞增殖活性。Mallery等[24]研究发现局部注射10-羟基喜树碱PLGA纳米粒在免疫接种的人类口腔鳞状细胞癌组织中具有较高的瘤内药物浓度,可显著减小肿瘤体积。Miura等[25]发现喜树碱PLGA纳米粒具有更长的血浆保留时间。

2.6 曲普瑞林PLGA纳米粒 曲普瑞林是黄体生成激素释放激素的十肽类似物,用于治疗性激素依赖性肿瘤。可降低促黄体生成激素产生,显著降低睾丸激素水平,导致肿瘤细胞收缩或减缓生长。但其具有渗透性差、胃肠道首过效应差、半衰期短等缺点。将曲谱瑞林包载在PLGA纳米粒中可维持血药浓度恒定,延长药物作用时间,优化其治疗效果。

2.7 氧杂蒽酮PLGA纳米粒 氧杂蒽酮是二苯并-γ-吡喃酮骨架形成的天然半合成杂环化合物,可通过抑制巨噬细胞产生一氧化氮,抑制肿瘤细胞的生长;其可通过溶剂置换制得,可包载更高浓度的氧杂蒽酮,物理稳定性为3~4个月。其缺点为在不同碳分子上具有不同取代基[26],水溶性差。

2.8 玫瑰红PLGA纳米粒 玫瑰红现作为增敏剂用于黑色素瘤的治疗中,其可通过界面沉积法包埋在PLGA纳米粒中;药物释放呈双相性,30 min内在血清中测得50%的药物释放。与玫瑰红比较,玫瑰红纳米胶囊在血液中的半衰期大大延长[27]。

3 展望

与传统化疗方法相比,纳米药物载体具有抗肿瘤活性强、作用时间长、生物相容性好、细胞靶向性强、不良反应少等优点。PLGA因其自身的生物降解性及良好的生物相容性成为众多材料中制备纳米粒的首选。研究证实PLGA纳米粒可降低传统抗肿瘤药物的不良反应,提高药物治疗效果,应用前景较好。但目前研究仍处于细胞实验或初步的体内实验阶段,尚需要进行完整的药物动力学、生物分布及毒性研究。

[1]Ishihara T,Kaneko K,Ishihara T.Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting [J].J Pharm Sci,2014,103(12):4005-4011.

[2]Soppimath KS,Aminabhavi TM,Kulkarni AR,et al.Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices[J].J Control Release,2001,70(1-2):1-20.

[3]Panyam J,Zhou WZ,Prabha S,et al.Rapid endo-lysosomal escape of poly(DL-lactide-co-gly colide)nanoparticles:implications for drug and gene delivery[J].Fzseb J,2002,16(10):1217-1226.

[4]Nobs L,Buchegger F,Gurny R,et al.Poly(lactic acid)nanoparticles labeled with biologically active Neutravidin for active targeting[J].Eur J Pharm Biopharm,2004,58(3):483-490.

[5]FengSS.Nanoparticles of biodegradable polymers for new-concept chemotherapy[J].Exp Rev Med,2004,1(1):115-125.

[6]Yang H,Li K,Liu Y,et al.Miyoshi.Poly(D,L-lactide-co-glycolide)Nanoparticles encapsulated uorescent isothiocyanate and paclitaxol:preparation,release kinetics and anticancer effect[J].J Nanosci Nanotechnol,2009,9(1):282-287.

[7]Bhardwaj V,Ankola DD,Gupta SC,et al.PLGA nanoparticles stabilized with cationic surfactant:safety studies and application in oral delivery of paclitaxel to treat chemical-induced breast cancer in rat[J].Pharm Res,2009,26(11):2495-2503.

[8]Ranganath SH,Fu Y,Arifin DY,et al.The use of submicrona/nanoscale PLGA implants to deliver paclitaxel with enhanced pharmacokinetics and therapeutic efficacy in intracranial glioblastoma in mice[J].Biomaterials,2010,31(19):5199-5207.

[9]Feng SS,Mu L,Wang J,et al.Nanoparticles of biodegradable polymers for clinical administration of paclitaxel[J].Curr Med Chem,2004 ,11(4):413-424.

[10]Fonseca C,Simões S,Gaspar R.Paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles:preparation,physicochemical characterization and in vitro anti-tumoral activity[J].J Control Release,2002,83(2):273-286.

[11]Shahani K,Swaminathan SK,Freeman D,et al.Injectable sustained release microparticles of curcumin:a new concept for cancer chemoprevention[J].Cancer Res,2010,70(11):4443-4452.

[12]Yallapu MM,Gupta BK,Jaggi M,et al.Fabrication of curcumin encapsulated PLGA nanoparticles for improved therapeutic effects in metastatic cancer cells[J].J Colloid Interface Sci,2010,351(1):19-29.

[13]Mukerjee A,Vishwanatha JK.Formulation,characterization and evaluation of curcumin-loaded PLGA nanospheres for cancer therapy[J].Anticancer Res,2009,29(10):3867-3875.

[14]Anand P,Nair HB,Sung B,et al.Design of curcumin-loaded PLGA nanoparticles formulation with enhanced cellular uptake,and increased bioactivity in vitro and superior bioavailability in vivo[J].Bio Pharm,2010,79(3):330-338.

[15]Bisht S,Feldmann G,Soni S,et al.Polymeric nanoparticle-encapsulated curcumin:a novel strategy for human cancer therapy[J].J Nanobiotechnology,2007,5(3):1-18.

[16]Misra R,Sahoo SK .Intracellular trafficking of nuclear localization signal conjugated nanoparticles for cancer therapy[J].Eur J Pharm Sci,2010,39(1-3):152-163.

[17]Yoo HS,Lee KH,Oh JE,et al.In vitro and in vivo anti-tumor activities of nanoparticles based on doxorubicin-PLGA conjugates[J].J Control Release,2000,68(3):419-431.

[18]Kalaria DR,Sharma G,Beniwal V ,et al.Design of biodegradable nanoparticles for oral delivery of doxorubicin:in vivo pharmacokinetics and toxicity studies in rats[J].Pharm Res,2009,26(3):492-501.

[19] Betancourt T,Brown B ,Brannon-Peppas L.Doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles by nanoprecipitation:preparation,characterization and in vitro evaluation[J].Nanomedicine,2007,2(2):219-232.

[20]Yoo HS,Oh JE ,Lee KH,et al.Biodegradable nanoparticles containing doxorubicin-PLGA conjugate for sustained release[J].Pharm Res,1999,16(7):1114-1118.

[21] Rosenberg B.Fundamental studies with cisplatin[J].Cancer,1985,55(10):2303-2306.

[22]Avgoustakis K,Beletsi A,Panagi Z,et al.PLGA-mPEG nanoparticles of cisplatin:in vitro nanoparticle degradation,in vitro drug release and in vivo drug residence in blood properties[J].J Control Release,2002,79(1-3):123-135.

[23]Derakhshandeh K,Erfan M,Dadashzadeh S.Encapsulation of 9-nitrocamptothecin,a novel anticancer drug,in biodegradable nanoparticles:factorial design,characterization and release kinetics[J].Eur J Pharm Biopharm,2007,66(1):34-41.

[24]Mallery SR,Shenderova A,Pei P ,et al.Effects of 10-hydroxycamptothecin,delivered from locally injectable poly(lactide-co-glycolide)microspheres,in a murine humanoral squamous cell carcinoma regression model[J].Anti Res,2001,21(3):1713-1722.

[25]Miura H,Onishi H,Sasatsu M,et al.Antitumor characteristics of methoxypolyethylene glycol-poly(DL-lactic acid)nanoparticles containing camptothecin [J].J Control Release,2004,97(1):101-113.

[26] PintoMM,Sousa EP.Natural and synthetic xanthonolignoids:chemistry and biological activities[J].Curr Med Chem,2003,10(1):1-12.

[27]Teixeira M,Alonsoc MJ,Pinto MM.et al,Development and characterization of PLGA nanospheres and nanocapsules containing xanthone and 3-methoxyxanthone[J].Eur J Pharm Biopharm,2005,59(3):491-450.

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