瑞舒伐他汀防治动脉粥样硬化的机制研究进展

余 欣，路 航，张瑞丽，张晓鸽，赵 昕

(1吉林大学第一附属医院，吉林130021;2吉林大学第二附属医院)

冠心病在我国的发病率和病死率均逐年升高。众所周知，动脉粥样硬化(AS)是冠心病发病的主要病理学基础，而血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高则是AS发生的独立危险因素。他汀类药物在心脑血管病二级预防中的作用已得到循证医学广泛支持，如欧洲心脏协会及欧洲动脉粥样硬化协会(ESC/EAS)、欧洲卒中组织(ESO)相关研究。他汀类药，可防治动脉粥样硬化斑块形成［1］、明显降低心血管事件的发生［2］。瑞舒伐他汀为目前最新的强效他汀类药物，现将其药理作用及防治动脉粥样硬化的机制研究进展综述如下。

1 他汀类药物分类及瑞舒伐他汀药理作用

目前国际常用他汀类药物大致可分为三代:第一代药物用发酵方法制备，包括辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀;第二代药物为人工合成的消旋体，如氟伐他汀;第三代是人工合成的对映体，包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀等。瑞舒伐他汀于2002年11月在荷兰被首先批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，2007年4月10日以商品名“可定”在北京正式上市。目前已在90多个国家完成上市，并获得SFDA批准。

他汀类药物均属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可通过抑制HMG-CoA向甲基戊酸盐(MVA)转化使总胆固醇和LDL-C浓度降低、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度升高。瑞舒伐他汀结构中含有一个极性甲磺酰胺基，导致其亲水性比其他他汀类强，更易被靶器官肝脏摄入。因此，瑞舒伐他汀在肝脏中的药物浓度最高，其次是心脏、肾脏组织，而在血液及其他组织中浓度相对较低［3，4］。瑞舒伐他汀对 HMG-CoA还原酶的抑制能力及作用维持时间远大于辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀，能通过多种机制使血TG降低10%～35%、LDL-C降低45% ～63%、HDL-C升高8% ～14%［5］;还能通过降低超敏-C反应蛋白(hs-CRP)水平降低心血管疾病的发生风险［6］。瑞舒伐他汀约10%经肝细胞色素P4502C9及P4502C19代谢，几乎不经P4503A4代谢，其发生代谢性相互作用的可能性比其他他汀类药物小;给药后10%经肾排泄、90%经粪便排泄，消除半衰期约19 h(不随给药剂量改变)。

2 瑞舒伐他汀防治动脉粥样硬化的机制

2.1 调脂 瑞舒伐他汀是一种安全、高效、降脂效果全面的新型他汀类药物［7，8］，可通过降低血 LDLC水平、升高血HDL-C水平(15%)，使心血管的发病风险降低近50%。STELLAR［9］是一项几乎包含市场上现有全部他汀类药物的平行多中心研究，比较了普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在不同剂量范围内的疗效，结果发现对血LDL-C的降低幅度瑞舒伐他汀(10～40 mg/d)为55% ～65%、普伐他汀(10～40 mg/d)为20% ～30%、辛伐他汀(10～80 mg/d)为30%-40%、阿托伐他汀(10～80 mg/d)为40% ～50%;不管患者基础血脂水平高低，瑞舒伐他汀可使82% ～96%的患者血LDL-C水平降至100 mg/dL以下，效果显著高于其他3种他汀类药物。徐岩等［10］比较了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对老年冠心病患者的降脂疗效，结果发现瑞舒伐他汀的效果明显优于阿托伐他汀。

2.2 抗炎、抗氧化 瑞舒伐他汀具有稳定动脉粥样硬化斑块及抗炎、抗氧化等非降脂作用，其抗炎作用在冠心病防治中显得尤为重要。动脉粥样硬化斑块通常是由含炎性细胞的脂质及细胞外基质构成的纤维帽构成［11］，而动脉粥样硬化则主要是由炎性反应与血管内皮功能障碍相互作用所引起的动态病变过程。心血管疾病患者动脉粥样硬化斑块或外周血中CRP均可引起巨噬细胞活化，并介导T淋巴细胞的活化［12］。瑞舒伐他汀则可通过抑制炎性趋化因子和炎性细胞因子表达降低血CRP水平、改善动脉粥样硬化的病理过程。另外，热休克蛋白60(HSP60)在动脉粥样硬化病理变化过程中也具有促炎作用，其作为一种信号分子，能够激活血管内皮细胞表达多种细胞因子，从而促进动脉粥样硬化斑块的进展［13～15］。研究显示，瑞舒伐他汀干预治疗后血清IL-6和HSP60水平均明显降低，证实其可能通过抗炎作用发挥抗动脉粥样硬化及稳定动脉粥样硬化斑块作用。许竹梅等认为，他汀类可呈剂量依赖性抑制单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、基质金属蛋白酶(MMP)-9分泌。过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)-γ活化可抑制动脉粥样硬化炎症过程，而瑞舒伐他汀能显著上调脂肪细胞、单核/巨噬细胞中PPAR-γ表达水平。

2.3 稳定、逆转动脉粥样硬化斑块 血管内超声(IVUS)是近年来研究动脉粥样硬化斑块中应用最广的一种检测技术，能够精确反映动脉粥样硬化斑块形态，为评估斑块形态及斑块负荷提供可靠的证据，被认为是评估斑块的金标准［16］。一系列IVUS检测研究表明，血浆LDL-C＜1.9 mmol/L时动脉粥样硬化斑块的进展可出现停滞。Antonopoulos等应用免疫组化法观察了人颈动脉粥样硬化斑块变化，发现他汀类药物可能通过增加胶原蛋白含量、降低MMP活性、减少斑块中CD+3淋巴细胞和CD+68巨噬细胞浸润等机制稳定斑块。2006年3月，Nissen等［17］发表了IVUS评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化病变影响的研究(ASTEROID)，这是第一个证明他汀强化调脂治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块的大规模临床试验，具有非常重要的临床意义;在该研究中，共507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀40 mg/d的治疗，其中349例在治疗前及治疗2 a后接受IVUS检查，结果显示64%的患者粥样硬化斑块体积减小。2007年，Crouse等［18］所做的 METEOR试验是一个为期2 a的随机、双盲、安慰剂对照的多国合作研究，重点观察了瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响，共有948例动脉粥样硬化亚临床症状的冠心病低危患者参与实验，每天服用40 mg瑞舒伐他汀或安慰剂，结果显示瑞舒伐他汀能延缓或抑制CIMT增厚。以上2项研究中共1 455例患者服用瑞舒伐他汀2 a、40 mg/d，耐受性均表现良好。证实瑞舒伐他汀对处于疾病早期的冠心病低危人群及已确诊冠心病的高危人群均有良好的防治动脉粥样硬化作用。此外，通过改变富含亮氨酸的蛋白多糖表达来改变MMP活性可能成为稳定斑块治疗的新靶点。血小板活化和血管炎性反应密切相关，为动脉粥样硬化发生的重要因素，而CD40/CD40配体可调节血管内皮细胞—血小板间相互作用。Mosheimer等发现，瑞舒伐他汀可通过降低人脐静脉血管内皮细胞表面CD40配体表达，减少血小板诱导环氧化酶2表达、延长血小板活化的潜伏期。另有研究认为，刺激PPAR-α及 PPAR-γ可降低血小板表面CD36和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1表达，此可能是降低血小板活化的另一机制。

3 瑞舒伐他汀的疾病预防作用

JUPITER是一项心脏病学预防领域中具有里程碑意义的研究，其对现有调脂药物及心血管危险评估策略提出了挑战。该研究旨在明确在血清LDL-C＜3.367 mmol/L或hs-CRP＞2 mg/L及依据年龄判断心血管风险增加的人群中，使用瑞舒伐他汀20 mg/d是否能降低心脏事件、脑卒中及其他心血管事件的风险。研究初步定于随访时间为5 a，但在随访2 a左右因瑞舒伐他汀治疗组受益显著而提前终止。与对照组相比，在血hs-CRP升高、LDL-C偏低的人群中，20 mg/d瑞舒伐他汀的治疗可使主要心血管事件风险下降44%(P＜0.001)，心脏事件、脑卒中综合风险下降47%(P＜0.001)。此外，TRACK-D研究选择了2008～2011年接受冠脉或者外周介入诊疗、伴有2～3级慢性肾脏病(CKD)的2型糖尿病患者(n=2 998)，并随机分为瑞舒伐他汀组(n=1 498)和对照组(n=1 500)，瑞舒伐他汀组造影前2 d和造影后3 d服用瑞舒伐他汀10 mg/d(总剂量50 mg/5 d)，对照组至少造影前2 d和造影后3 d不服用他汀类药物，结果显示瑞舒伐他汀组造影剂诱发的急性肾损伤发生风险明显降低，且无明显不良反应，CKD2级患者受益更为明显。推测瑞舒伐他汀的抗炎效果可能与肾脏保护作用有关。

综合现有临床证据，瑞舒伐他汀可作为他汀类药物治疗心血管疾病的更好选择。但既往关于他汀降脂治疗的试验大多以欧美人群为研究对象，建议亚洲人群的常规剂量采用10 mg/d左右(关于强化降脂的合适剂量则需要进一步临床试验研究)。

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