药品注册研制现场核查常见问题（药学研究原始记录）分析

北京市药品审评中心（100061）田晓娟 张苏 王艺霏 杨晓燕 王建娇 陶林 马书章 穆晗 陈寒梅 张雪 佟利家

（接8月下）

2.2.7 实验过程 具体操作、观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。对于药学实验，在实验过程中应具体记录的内容为物料：固体，应记录具体的称量量；液体记录体积；溶液配制方式：加热、振摇、磁力搅拌、超声等。工艺：物料的前处理、投入的物料名称和量、投入方式和步骤、操作步骤、各工艺参数、现象、得到的物料量、异常情况及处理等。中间体的监控：监控时间点、方法、现象和结果、图谱等。质量和稳定性研究：空白和校正情况、取样量、溶液稀释和配制步骤、测定步骤、测定数据、现象、异常情况及处理等。常见问题包括以下方面。

2.2.7.1 以实验方案设计或实验方法代替记录，未对实验过程进行记录。如在溶出度线性试验中，原始记录和申报资料中均描述为：“……精密量取续滤液1ml至25ml量瓶中，加溶出介质至刻度，摇匀，作为溶液①。分别精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml，分别置……”，所述使用溶液①的量为36ml，超过了所配溶液的量（25ml）；以实验方案代替实验记录，实验时未及时记录，与实验方案相比有变化的地方，记录中未注明。如果从实验的可重现性进行核查，疑似存在真实性问题。方案或实验方法中样品、溶剂、浓度等量一般以“……左右”或“约……”等表示，而实验过程中实际的取样称量、体积、温度等必须是具体的测定数值。

2.2.7.2 实验过程没有取样量、操作步骤，测定数据，只记录了实验结果，记录不完整。如果不是在线记录重量、体积、温度等，一般应该有即时的数据记录。如在工艺摸索中，考察物料的流动性，只记录了结果：“流动性差、不易操作”，无具体数据。

在实际研究中，相关人员是通过样品的休止角及流动时间对样品的流动性进行的评价的，只有通过比较休止角及流动时间，才能在处方筛选过程中，对变化的趋势作出判断，才能对各处方的流动性、操作性做出比较。

2.2.7.3 未及时记录实验中操作等的变化，影响结果的准确性。如有关物质检测限，原始记录和申报资料进样量均为20μl，图谱显示进样量为10μl。

实际情况是有关物质检测限测定中，当样品稀释至第三步时，根据图谱中信噪比情况估计减半样品浓度可接近检测限。试验中为简化操作步骤，直接将20μl进样量减少为10μl进行考察，但在记录中由于惯性思维仍按照进样量为20μl计算为0.42ng（称样量10.45mg/稀释体积500000ml×进样量20μl=0.42ng），实际图谱显示进样量为10μl，所以检测限应为0.21ng。

2.2.7.4 在一些合成工艺摸索实验中，对中间体的控制采用HPLC法，只是提供了图谱和数据，没有相关的方法。对方法的适用性和有效性无从判断。

2.2.7.5 在进行处方筛选时，应详细记录各处方中原辅料的使用量、配制过程及工艺参数，这些都是处方筛选的目标。如处方筛选原始记录中，不同处方的设计方案没有具体操作数据，如处方中各辅料无具体称量数据，粘合剂无具体配制过程；原料药投料缺少折算公式。

2.2.7.6 生产工艺缺乏系统的研究过程的描述和总结，缺乏从小试到放大生产的整个研究过程的推进的体现。在小试到中试放大过程中工艺参数、原辅料的变化等都应该有明确的记录，有变化的理由等说明，减少随意性，保证科学性。如制剂中试放大样品制备委托其他公司进行，从小试到中试放大工艺参数等进行了调整变化，未说明变化的具体情况，也没有说明变化的原因。

2.2.7.7 需要进行空白试验或系统适用性试验的，应对空白试验或系统适用性试验进行记录，包括溶液配制、操作步骤、结果等。如空白滴定未记录具体的体积及相应的电位值，仅给出了0.1ml，且仅作一次空白，每个方法学验证未按要求做空白校正，甚至中间精密度（由另一个检验员测定）也未进行空白校正。

2.2.7.8 实验前需要进行校正的仪器设备，应该记录校正情况，包括使用的试剂、简述校正步骤、校正结果等。熔点仪、pH计、渗透压等使用前需要进行校正，应记录校正过程和结果；采用其他试验的数据或方法，应记录来源，以保证数据的准确性。

2.2.7.9 使用UV、IR、HPLC等仪器测定时，一定要及时记录，包括样品的配制过程，以保证所用的样品、溶剂、溶液浓度等是正确的。只留有图谱，不能说明图谱代表的就是所测的样品，应与原始记录相对应。如UV鉴别试验，申报资料中提及对照品、辅料进行UV扫描并给出结果，但原始记录中未见相关试验记录，试验无法溯源，对其真实性产生质疑。