贝伐单抗治疗脑胶质瘤的临床应用进展

刘秋华综述 胡锡琮审校

原发性颅脑肿瘤中40%～50%为脑胶质瘤。而胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者只有9.8%的生存时间能超过5年[1]。影响脑胶质瘤生存的重要因素是肿瘤的复发与转移。而肿瘤的复发和转移原因之一就是肿瘤血管生成(angiogenesis)[2]，抗血管生成治疗近年来成为实体肿瘤治疗方案中的重要组成部分，其抗肿瘤血管生成治疗的代表药物是贝伐单抗(bevazicumab，BEV)[3]。BEV是由罗氏公司研发的1种单克隆抗体，是目前世界上第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，于2004年2月获得了美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，并于2009年3月被FDA批准可单药治疗复发性GBM[4]。现就BEV的作用机制及其在脑胶质瘤中的临床应用作一综述。

1 贝伐单抗的概述

1.1 贝伐单抗的作用机制

原发肿瘤往往存在数年无血管状态，称肿瘤的无血管期，此时肿瘤病灶靠邻近组织血管获取营养和氧气，肿瘤处于休眠状态，肿瘤组织很少超过2～3 mm3；一旦肿瘤组织内某亚群细胞表型受某些因素激发，从而导致肿瘤血管生成，肿瘤组织获得更多营养和氧气，肿瘤组织快速增长，此时称为肿瘤的有血管期，此时期也促进肿瘤播散和转移[5]。近30多年来，分子机制研究发现，肿瘤血管生成相关的因子有30余种，如表皮生长因子 (epidermal growth factor，EGF)、促血小板生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等[6]。而肿瘤血管生成必须要有VEGF的存在，肿瘤血管生成不仅仅是给肿瘤组织提供营养物质，同时为肿瘤的播散、转移提供条件，拮抗VEGF的表达就成为控制肿瘤血管生成的一个途径。

BEV商品名为安维汀(Avastin)，是1种基因重组的人源化鼠抗单克隆抗体IgG1，包含了93%的人类片段和7%的鼠源结构，其人源化部分可以延长BEV半衰期，降低其免疫原性能。BEV可特异性结合人类血管VEGF，并防止其与血管内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，抑制内皮生长因子生物学活性，从而抑制肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤生长所需营养和氧气，限制了肿瘤的生长，降低肿瘤血管通透性、减轻肿瘤相关性水肿和肿瘤占位效应，发挥抗肿瘤作用[7-8]。

1.2 BEV的药代动力学

药代动力学研究显示：BEV最大血药浓度随着剂量递增而增加；BEV的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同，但没有证据证明，在应用BEV时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差；半衰期约为21 d(范围在11～50 d)，达到稳态的时间预计为100天；当剂量≥0.3 mg/kg即可完全抑制血浆游离VEGF；而当剂量≥1 mg/kg时可使本品的血浆浓度超过10 mg/ml维持在14 d以上。在BEV剂量0.1～10 mg/kg的剂量之间，临床上无剂量限制性毒性，耐受性良好。而值得注意的是，目前还没有BEV在肾损害、肝功能不全患者中的药代动力学研究。

1.3 给药方式

脑胶质瘤患者应用BEV建议：5～10 mg/kg，静脉滴注，每2周1次。首次应用BEV应在静脉输注90 min以上；如果第1次输注耐受良好，第2次输注可为60 min以上；如果60 min也耐受良好，以后的输注可控制在30 min以上。

2 贝伐单抗在临床应用中的概况

2.1 BEV作为一线用药在初治高级别脑胶质瘤中的应用

2013年美国放射治疗肿瘤学组(RTOG)一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究(RTOG 0825)[9]显示：在GBM“标准治疗”,即一线放疗+替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化疗的基础上加用BEV，能够延长GBM患者的无进展生存时间(progression free survival，PFS)，但不能延长总生存期(overall survival，OS)。在RTOG 0825这项研究中，637例神经病学稳定、Karnofsky体能评分≥70、有肿瘤组织标本可供评估的GBM患者被随机分成放疗+TMZ+安慰剂组、放疗+TMZ+BEV组；安慰剂组与BEV组相比较，中位总生存期差异无统计学意义(16.1个月 vs 15.7个月，P>0.05)，中位无进展生存期差异无统计学意义(10.7个月 vs 7.3个月，P=0.0007)，但由于采取了分解总生存期与无进展生存期统计学显著性标准这样一种不寻常的试验设计，因此并未达到统计学差异)。此外，随着时间延长，BEV组患者表现出明显更差的神经认知和总体症状评分：BEV组患者在临床试验认知功能评分(P=0.038)、症状对日常活动的总体干扰(P<0.001)及认知功能生活质量(P<0.009)等方面均明显更差。

2013荷兰BELOB临床Ⅱ期研究[10]显示：140例初治高级别脑胶质瘤(Ⅲ/Ⅳ级)，以洛莫司汀(CCNU)为标准比较，随机分成3组：BEV单药组、CCNU单药组、BEV+CCNU联合用药组。采用神经肿瘤疗效评价标准(respnse assessment in neuro-oncology working group，RANO)判断疗效。结果：中位随访9个月，BEV单药组、CCNU单药组、BEV+CCNU联合用药组OS分别为：38%，43%，59%；BEV单药组、CCNU单药组、BEV+CCNU联合用药组的PFS-6m(6个月PFS)分别为：16%，13%和41%。研究结论认为：BEV+CCNU联合用药组对初治高级别脑胶质瘤表现出较好的活性，毒性可以耐受。

王家祺等[11]于2011年5月-2012年7月，将54例术后首次诊断为GBM患者随机分成2组，各27例，分别给予TMZ单药、BEV联合TMZ治疗。随访6个月，联合用药组疾病有效率(RR)优于单药组(37%vs 26%，P=0.047)，联合用药组疾病控制率(DCR)优于单药组(77.8% vs 63.0%，P=0.01)；随访12个月，联合用药组疾病有效率(RR)优于单药组(30.8%vs 16.7%，P=0.01)，联合用药组疾病控制率(DCR)优于单药组(65.4%vs 37.5%，P<0.0001)。2组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。研究结论认为BEV联合TMZ治疗GBM临床疗效优于单用TMZ，而不良反应相仿。

上述的各项临床研究结果有相互矛盾之处，其中RTOG 0825的结果令人失望，推测BEV对初治脑胶质瘤疗效不佳的原因可能是：因血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，BEV对脑胶质瘤到达率不够理想；或者VEGF可能并非脑胶质瘤的最佳靶点；或者脑胶质瘤因血管生成拟态(vasculogenic mimicry，VM)导致BEV无效等。其内在机理尚有待进一步的深入研究了解。

2.2 BEV作为二线用药在复发性脑胶质瘤中的应用

2013年澳大利亚CABARET Ⅱ期临床试验[12]报告：122例复发性GBM患者，随机分成2组：BEV+卡铂组、BEV单药组，2组中位生存期分别为：6.9个月和6.4个月；PFS-6m分别为：26%、24%。结果显示：BEV+卡铂未能增加复发性GBM患者生存获益。

李刚等[13]对12例复发性Ⅲ/Ⅳ级脑胶质瘤患者，给予BEV抗联合TMZ治疗。具体方案：BEV 5 mg/kg，静脉滴注，每2周1次；TMZ化疗方案的选择基于肿瘤组织DNA甲基转移酶(methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)的免疫组化检测结果而定：MGMT阴性表达者，接受TMZ标准化疗(200 mg·m-2·d-1，d1～5，4周方案)；MGMT阳性表达者、或MGMT阴性表达者且既往已接受标准剂量TMZ治疗但病情进展者，接受TMZ剂量密度方案(75 mg·m-2·d-1，d1～21，4周方案)。12例患者共接受63次贝伐单抗治疗，中位4次(3～10次)。12例中完全缓解(complete remission，CR)2例(16.7%)，部分缓解(partial remission，PR)2例(16.7%)，微效(minimal remission，MR)8例(66.7%)，疾病控制率(CR+PR+MR)为100.0%。中位PFS为4.3个月(95% CI：2.4～7.3)，6个月的PFS率为40.6%。最严重不良反应是Ⅲ度粒细胞减少症与白细胞减少症，各1例次(1.6%)。最常见的轻至中度不良反应包括Ⅱ度的腹泻8例次(12.7%)、Ⅱ度疲乏5例次(7.9%)、高血压2例次(3.2%)。结论为BEV联合TMZ治疗复发Ⅲ/Ⅳ级脑胶质瘤患者是安全、有效的。

赵佳鑫等[14]对18例Ⅲ/Ⅳ级复发性脑胶质瘤患者给予BEV联合TMZ方案治疗，具体方案为：TMZ 150～200 mg·m-2·d-1，口服，d1～5，28 d为1个周期；BEV 5 mg/kg，每14天静脉滴注1次。18例患者共化疗54周期，每例患者至少接受2个周期化疗后(中位3周期)评价疗效和不良反应，随访4～12个月(平均6.7个月)。18例中PR 6例(33.3%)，SD 9例(50.0%)，PD 3例(16.7%)。6个月无进展生存率和总生存率分别为66.7%和77.8%。主要不良反应包括骨髓抑制和胃肠道反应，均为1～2级。结论认为贝伐单抗联合替莫唑胺治疗复发性脑胶质瘤近期疗效较好，不良反应可耐受。

综上所述，BEV联合其它有效的化疗药物，治疗复发性脑胶质瘤是安全有效的，但BEV联合化疗未必能延长患者的OS。

2.3 耐药性研究

在临床实践中观察到，BEV用药一段时间后停药，肿瘤会出现“反弹性生长”(rebound 或regrowth)，产生耐药。研究发现使用抗血管生成药物7天后动物移植瘤中的微血管密度(micro-vascular density)明显降低，但停药7 天后几乎恢复原状。针对这个问题，李凯建议[15]：用BEV类似药物时，采取长期、有效的“节拍式治疗”(指长周期、小剂量、高频率、持续性的用药方式)可能适度地抑制血管生成，令活跃生长的肿瘤休眠而避免反弹。

2.4 药物毒性及不良反应

张莉[16]检索“中国期刊全文数据库”2004-2011年收录的20篇有关BEV致不良反应(ADR)文献，共357例患者。主要不良反应多为心血管系统与血液系统疾患：包括高血压32例，心肌酶升高8例，鼻出血5例，心动过缓3例，脑出血2例；也有泌尿系统及消化系统不良反应：如蛋白尿7例，肠梗阻3例，口腔黏膜炎2例。另外指甲毒性5例，伤口疼痛3例，皮肤皲裂1例。BEV使用后要警惕药物所致毒性，严重者可导致充血性心力衰竭。其毒性作用机制可能源于BEV抗VEGF作用，导致的血管平滑肌张力失调、内皮细胞受损及肾小球滤过膜通透性增加等多因素所致。

总之，BEV治疗脑胶质瘤是有非常广阔前景的，原因在于：①脑胶质瘤是血管丰富的肿瘤；②血管内皮细胞增殖是脑胶质瘤的病理特征之一；③脑胶质瘤细胞中存在血管内皮生长因子(VEGF)过度表达；④众多前期研究显示VEGF抑制剂在脑胶质瘤增殖模型中发挥抑制作用。目前BEV在国内应用不广泛可能与其价格昂贵有关，但严格掌握BEV应用于复发性脑胶质瘤患者的适应证，并警惕其心血管及血液系统毒性，是可以在临床应用的。相信随着研究的进一步深入，BEV将会是TMZ治疗脑胶质瘤后重要的应用药物之一。

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