宫颈腺癌及腺鳞癌预后分子标记物的研究进展

程晓晓综述 李隆玉审校

宫颈癌是世界范围内女性最常见的三大恶性肿瘤之一[1]。近年研究普遍表明，随着宫颈涂片细胞学检查的问世，全球宫颈鳞癌的发病率正在逐年下降，但是宫颈腺癌却呈攀升趋势[2-4]，宫颈腺癌、腺鳞癌55岁以下人群的发病率由8.9%(1985-1988年)上升至20.9%(1997-2000年)，宫颈腺癌发病率在1970-1996年之间增加了40% 。局部复发或远处转移是宫颈癌术后或同步放化疗后的预后独立危险因素[5-6]。有报道称，生物学行为的差异导致宫颈腺癌及腺鳞癌总生存率均低于宫颈鳞癌[5,7]。我国国内有学者研究指出宫颈腺癌5年生存率为59%，而宫颈鳞癌的5年生存率为70%[8]。目前宫颈腺癌、腺鳞癌的治疗仍然存在争议，部分学者认为，同步放化疗后应补充巩固化疗。Vim、CK20、CD44v6均为鉴别诊断腺癌、腺鳞癌的常用免疫组化指标，但该三项指标与宫颈腺癌、腺鳞癌预后及微转移的相关性却极少见有文献报道，若能以此判断该类疾病的侵袭性及预后等情况，则能依此来为患者制定更为个体化的治疗方案，从而避免患者进行过度治疗或者治疗不足。

1 波形蛋白

波形蛋白(Vimentin，Vim)是一种在间质细胞中特殊表达的中间丝蛋白，在正常上皮细胞中通常无表达。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是胚胎发育期的一个关键进程，指上皮细胞失去极性，并转化成间质表型的一个过程，在这个过程中细胞获得迁徙能力[9]。越来越多的研究表明，EMT是癌症恶性程度及进展的重要因素，主要表现在EMT期间细胞与细胞之间、细胞与细胞间质之间的相互作用以及细胞运动力及侵袭力的改变[10]。而上皮细胞与间质细胞之间分子水平上的差异表现在EMT上的Vim的表达[9]。而Vim是一种在间质细胞中特殊表达的中间丝蛋白，该分子标志物的表达对于上皮细胞癌恶性程度、复发及转移等生物学特点有重要意义[11-13]。从分子水平上进行的研究显示，EMT的触发因素是核因子κB通路、Wnts信号通路、转化生长因子β1途径、整合素家族成员和激活的受体酪氨酸激酶，这些信号通路主要目标在于使Vim在肿瘤进展和远处转移的时候出现表达增加[14]。有学者研究发现肝癌中Vim高表达则提示预后不良[15]，另有研究发现，Vim在发生转化的上皮细胞中高表达预示着肿瘤有侵袭性或复发倾向[16]；此外，一项最新的研究观察肺小细胞肺癌的预后分子标记物，在术后的非小细胞肺癌患者中，Vim高表达可作为独立的预后不良的危险因素[17]。研究结果显示，该指标有助于多种恶性肿瘤微转移及预后判断，但其在宫颈腺癌、腺鳞癌中的研究却鲜见报道。

2 细胞角蛋白20

细胞角蛋白(Cytokeratin，CKs)是上皮类细胞骨架中间纤维蛋白丝，其组成因不同的上皮而不同[18]。细胞角蛋白具有20多种异构体，其表达方式反映了上皮细胞的不同分化途径。CK20出现于单层上皮及其起源的肿瘤细胞中，几乎可在所有的上皮细胞、上皮类肿瘤及部分非上皮类肿瘤中检出，而在间叶组织中缺乏表达，如血液、骨髓、淋巴结等等。有文献报道，在癌变的细胞的恶性增生中，角蛋白通过一系列改组重建来适应其形态功能的变化，癌变细胞角蛋白极性丧失、排列紊乱，分布弥散，CK20表达增加说明中间纤维丝合成活跃，肿瘤细胞运动性强、侵袭力及转移率强，已发生转移[19]。CK20的异常表达，在泌尿系统癌症方面，预示着特异性的肿瘤生存率更低，并且复发率、转移率均更高，而 CK20正常表达的患者无病生存率更高。结直肠上皮腺癌中CK20在组织分化级别低的病例中阳性率更高[20]。高颖等对宫颈癌的研究结果显示CK20 mRNA与恶性肿瘤的侵袭性、临床分期、病理分级、淋巴结转移有正相关性[19]，陈雅卿等认为外周血中CK20 mRNA可以作为早期宫颈癌微转移的生物学指标，但关于预后的意义有待进一步研究[21]。可见，CK20分子与恶性肿瘤的生存率、复发及转移均有相关性，但CK20分子在宫颈腺癌、腺鳞癌中的相关性研究却极少，其是否能指导此类预后较差肿瘤的预后判断有待进一步深入探讨。

3 细胞粘附分子44变异型6

1999年Goodison等研究发现CD44属于粘附分子家族，是单基因编码分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，包含20个外显子，位于染色体短臂上11(11 p3)，能与透明质酸等多种配体分子结合，介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的粘附，进而促进肿瘤细胞侵袭转移。CD44v6是最早发现的含有变异型外显子v6编码序列的CD44分子，已有研究结果表明，CD44v6基因是肿瘤转移促进基因，可赋予肿瘤细胞转移能力[22]。CD44v6通过介导肿瘤细胞的粘附和迁徙在癌症的转移中起到重要的作用。有文献报道， CD44v6的表达在卵巢癌[23]、食管癌[24]预后中可作为独立预测因素，高表达和疾病的恶性程度、进展、转移和复发成正相关性；甲状腺癌[25]中可用于鉴别甲状腺癌的良恶性，对于与复发、转移的相关性有待进一步的研究；在子宫内膜样腺癌患者中的表达，与患者的预后没有直接的相关性[26]；乳腺癌患者中该粘附分子的表达与肿瘤的大小、复发、淋巴结转移、TNM分期以及5年生存率有相关性，多因素分析提示其并不能成为乳腺癌患者预后判断的独立因素[27]；宫颈鳞癌病例的研究提示，CD44v6和肿瘤的组织分化成正相关性，和肿瘤的进展、转移以及复发可能无相关性[28]。CD44v6在其他肿瘤中的研究显示，与恶性肿瘤的复发、转移及预后均有相关性，而在宫颈鳞癌中的研究中其相关性的报道仅限于组织分化。

4 HPV

目前国内外关于人乳头瘤病毒(human papillomvirus，HPV)的研究较多，有大量的文献报道关于HPV与宫颈癌前期病变及宫颈癌发生发展之间的关系，均认为是宫颈癌发病的重要因素[29-33]。国际癌症研究机构认为至少有12种HPV病毒基因亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59)与宫颈癌的发生风险有极高的相关性，可以定义为致癌物质[34-36]。最近的一项mata分析也显示，27310例鳞状细胞癌和组织学类型不明宫颈癌以及3525例宫颈腺癌及腺鳞癌的HPV感染率分别为90.9%和82%[37]，Tornesello等报道，宫颈腺癌HPV感染率为71.3%，腺鳞癌HPV感染率最高，为100%[33]。在广州及江西宫颈癌高发地区的宫颈癌患者13种高危型别的HPV感染率为89%[32]。李隆玉等研究发现宫颈癌前期病变的患者术后HPV阴性无复发病例出现，HPV对于宫颈癌前期病变及宫颈癌患者有较好的阴性预测值[38]。目前关于HPV与宫颈腺癌及腺鳞癌的临床病理以及与预后的相关性仍然不够明确。

宫颈腺癌、腺鳞癌的预后较宫颈鳞癌差，治疗失败的原因与宫颈腺癌、腺鳞癌的临床病理因素有相关性，该类肿瘤更具有侵袭性，复发、微转移的发生概率更大，如能在疾病较早期通过分子标记物判断患者是否存在微转移、淋巴结转移的可能性，并以此为患者制定更为个体化的治疗方案，可以提高患者生存率、改善生活质量。宫颈腺癌及腺鳞癌的微转移、淋巴结转移的临床价值有待大规模前瞻性研究证实。

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