嫌色性肾细胞癌临床病理特征分析合并文献复习

田玉旺 许春伟

嫌色性肾细胞癌(chromophobe cell renal carcinoma,CRCC)是1种起源于肾集合小管癌细胞，具有独特超微结构和遗传特性的实体肾细胞癌，是1种少见的肾细胞癌亚型，约占肾肿瘤的5%[1]。本文收集2007年1月-2013年4月收治的4例CRCC，对其临床病理特征、免疫学表型、遗传学表型、鉴别诊断及预后进行系统的讨论并结合文献复习，以期对CRCC进一步认识。

1 资料与方法

1.1 资料

从北京军区总医院病理科资料电脑数据库中收集自2007年1月至2013年4月诊断为嫌色性肾细胞癌的病例，共4例，复习HE切片及免疫组织化学切片，由两位以上的高资历病理医师复核。再根据4个病例的病理片号查找患者资料，收集其临床病理特征、影像学表现及治疗情况等，并进行随访。

1.2 免疫组织化学分析方法

肾切除，标本经10%福尔马林液固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE和免疫组化染色，光镜观察。免疫组化染色选用EnVision二步法，高温高压抗原修复，DAB显色。所用抗体包括CD10、CD117、Ksp-cadherin、CK7、EMA、Vimentin、RCC、Ki-67、Hale’s胶体铁、AE1/AE3。所有抗体及EnVison试剂盒购自北京中杉金桥及迈新生物技术有限公司，操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床资料(表1)

表1 4例CRCC患者的临床资料

2.2 病理形态

大体观察：4例均行肾癌根治术，肿块均为单个，2例位于肾脏中极，2例位于肾脏下级，肿瘤直径2.5～15.0 cm，呈褐色或灰白色，肿物与周围组织界限清楚，有纤维包膜，无明显浸润性生长；切面实性、呈棕色或灰褐色，质中，其中1例切面可见坏死组织。 镜检：肿瘤呈实体性结构，肿瘤细胞体积较大成多角形，细胞胞壁厚，类似植物细胞，胞质透明略呈网状，细胞膜非常清楚，这些细胞与胞质呈嗜酸性颗粒的小圆形细胞混合存在。细胞核不规则，常有皱褶，有时见双核，核仁不明显，常见核周空晕。可有肉瘤样结构。4例输尿管断端、肾被膜、肾盂、周围脂肪组织及肾上腺均未见癌组织浸润，肾门及另送淋巴结未见癌组织转移。

2.3 免疫组化及特殊染色结果

4例CD117、CK7、EMA、Ksp-cadherin均为 (+)，3例CD10(+)、AE1/AE3均为阳性。3例P53、Vimentin、RCC 均(-)，Ki-67 计数均<5%。特殊染色：Hale’s 胶体铁染色4例均为阳性，胞质内弥漫分布蓝染颗粒。

2.4 随访

采用门诊及电话方式随访，随访内容包括临床症状、血尿常规、胸片、B超、CT、肝肾功能，对有可疑影像学改变或转移病灶的患者每3个月复查CT 进行评估。4例均获得随访，随访时间为11个月～3年，随访结果见表1。

3 讨论

3.1 概述及流行病学

CRCC是肾细胞癌的1种少见类型。根据其嗜酸性细胞及淡染细胞的成分比例划分为经典型(淡染细胞>80%) 、嗜酸性(嗜酸性细胞>80%)及混合型3种亚型[2]。嫌色性肾细胞癌约占外科切除的肾脏上皮性肿瘤的5%，27～86岁的各年龄段均可发病，但也可发生于儿童，平均发病年龄60多岁，男女发病大致相等，左右侧无明显差别。死亡率不到10%。

3.2 临床特征

CRCC临床上无特殊症状和体征，部分患者可出现血尿或肿瘤压迫症状。临床 TNM分期大多为Ⅰ～Ⅱ期(两者占86%)，10%的病例呈弥漫生长侵及肾周脂肪组织，另有4%的病理侵及肾静脉(T3b期)。某些病例有淋巴结和远处脏器的转移(如：肺脏和胰腺等)[3-4]。本组病例中，3例患者因体检时发现肾占位而入院，1例患者因尿痛、肉眼血尿及腰痛就诊发现。本组病例平均年龄为62岁，左侧多于右侧，男性多于女性，可能与本组例数尚少及样本分布有关。

3.3 影像学特征

CRCC在影像学检查方面缺乏特异性。影像学检查可作出CRCC定位诊断,对定性诊断亦有较大的帮助。术前诊断主要以B超和CT等影像学检查为主。B超是目前在体检时1种最常用的无创性检查方法,其在鉴别实性和囊性占位时具有一定的价值,故在泌尿系统肿瘤的初筛中占有重要的作用。CT在诊断肾肿瘤良、恶性方面有重要的诊断价值,但对CRCC诊断缺乏特征性依据,且各家研究结果不一致[5-6]。此外，PET显像特别利于探测一些少见部位、比较隐匿的转移灶。同时，Zini等[7]研究发现，影像学及病理学关于肿瘤坏死灶的评估，对预测肿瘤的侵袭性具有重要意义。总之,影像学检查在术前诊断CRCC上具有一定的作用,但其并非具有特异性，确诊仍需依靠病理组织学检查。

3.4 组织学及免疫组化特征

3.4.1 组织病理学 CRCC呈实体性结构，有时可见腺样结构，可伴有灶状钙化和宽厚的纤维间隔。肿瘤细胞中的血管大多是厚壁血管，并伴偏心性玻璃样变性。血管周围的癌细胞常常增大。CRCC的细胞较大而呈多角形，胞浆透明略呈网状，细胞膜非常清晰，与胞质呈嗜酸性颗粒状的较小的细胞混合存在，CRCC按两型细胞所占比例不同可分为:经典型、嗜酸细胞型和混合型。而嗜酸型嫌色性肾细胞癌均由包膜清晰的嗜酸细胞组成，肿瘤细胞核不规则，常有皱褶，有时见双核，核仁不明显，常见核周空晕。同时，CRCC少数病例可出现肉瘤样变。本组病例4例均为经典型。本组1例可见伴肉瘤样分化。

3.4.2 免疫组化 免疫组化对于CRCC的诊断起着重要的作用。Geramizadeh等[8]总结了76例肾上皮细胞癌(其中有21例CRCC)的免疫组化结果，最后指出:Vim、CK7、RCC、CD10与Hale铁胶体染色为肾上皮细胞癌鉴别诊断中最为有效的鉴别标记物。据文献[9-11]报道，在CRCC中呈高表达的抗体有CK7、CD117、COX-2、EMA，低表达或不表达的抗体有 CD10、Vimentin、RCC；PCNA 和 Ki-67 指数均较低，还有文献指出Parvalbumin是嫌色性肾细胞癌最敏感和特异的标志物。另外肿瘤蛋白P53(-)，表明肿瘤恶性程度较低，PCNA 和 Ki-67 低表达，表明肿瘤呈低增殖状态。本组免疫组化结果与近年文献[12-13]报道基本一致。总之，CRCC虽无绝对特异性免疫标记物，但免疫组化在CRCC的诊断及鉴别诊断中仍起到相对重要的作用。

3.5 诊断及鉴别诊断

术前诊断主要以B超和CT等影像学检查为主，确诊仍需依靠病理检查及免疫组化。电镜是诊断肾嫌色细胞癌的金标准：肿瘤细胞呈桥粒样连接，细胞质里充满疏松的糖原和大量的微囊泡，这些囊泡直径150～300 nm，似肾皮质集合管的B型闰细胞。鉴别诊断：①透明细胞性肾细胞癌：肾脏透明细胞癌临床上症状明显，易于鉴别，若出现转移则更易鉴别；大体切面实性，出血及坏死多见；镜下癌细胞大小不一，异型明显浸润性生长显著，泡巢状和腺泡状是透明细胞性肾细胞癌最常见的结构。免疫组化:肿瘤细胞大多Vimentin(+)，CD10(+)，EMA(+)，CK7(-)，CD117(-)，Ksp-cadherin(-);Hale’s胶体铁染色多呈阴性。电镜下显示透明细胞癌嗜酸性变中也存在微泡和线粒体，但其线粒体肿胀有异型。②肾嗜酸细胞腺瘤：大体上33%存在中央放射状纤维化瘢痕。周新成等[14]根据病理学特征，对CRCC和肾嗜酸细胞腺瘤进行鉴别诊断如下：光镜下 CRCC 呈实性或片状结构，间质有少量厚壁血管，肿瘤细胞有多形性；嗜酸细胞腺瘤的组织学结构多样，常有细胞稀少的玻璃样变间质区，瘤细胞形态较单一，胞膜不清晰，胞质丰富，呈强嗜酸性颗粒状，核圆形，无明显核仁，通常无核周空晕，少数可见核深染异型，核分裂象罕见。免疫组化：有文献指出CK7对于鉴别两者有重要意义，CRCC呈强阳性，嗜酸性细胞腺瘤大多阴性或少数弱阳性[14]。Hale胶体铁染色阴性。电镜下嗜酸细胞腺瘤中同样存在大量线粒体及少量微泡，但这些线粒体形态规则具有层状的嵴[15]。③乳头状肾细胞癌：起源于肾皮质的肾小管上皮细胞，多位于肾皮质，一般有较完整的包膜[16]。细胞核分级低，有假包膜，边缘清楚；有家族遗传倾向，坏死、囊变相对较CRCC 多见。④肾集合管癌：起源于肾集合管或Bellini's管上皮细胞，肿瘤主体多位于肾髓质，肿瘤生物活性高，细胞核分级高，呈浸润性生长，无假包膜，边缘不清楚，易侵袭周围组织，常累及肾盂、肾盏、肾皮质，肾门、腹主动脉旁多有淋巴结肿大，肿瘤坏死、出血较多见；临床上，该病病程短，好发于青少年发展快。⑤肾脏血管平滑肌脂肪瘤：是肾脏常见的良性肿瘤，含有脂肪、血管、平滑肌等成分，当肿瘤含脂肪成分较少不易发现时，与肾癌的鉴别较困难；本病临床上多无症状，多于体检或其他检查时发现；影像学上，此肿瘤含脂肪成分多时较易鉴别，CT 检查，肿块多呈等或稍高密度，增强扫描肿块多呈均匀较明显强化，强化程度明显高于肾嫌色细胞癌，且无包膜[17]。

3.6 治疗及预后

目前外科手术仍是CRCC首选的治疗方法。由于肾嫌色细胞癌属于低度恶性肿瘤，因此对于早期肿瘤特别是瘤体较小者可以行肾部分切除术。因此，在年纪较轻，或对侧肾功能较差的CRCC患者中应作为首选。Paule等[18]认为靶向药物对晚期的CRCC有一定疗效，可能延长其中位进展生存期。同时，冯自卫等[19]报道微创手术是早期肾嫌色细胞癌的首选治疗方式，靶向药物治疗对中晚期患者具有确切疗效。

CRCC的预后与TNM分期、肿瘤大小、核分级、肿瘤是否有坏死和肿瘤是否合并肉瘤样变等相关。Volpe等[20]对291例CRCC患者的预后因素进行研究，认为5年和10年生存率分别达到93.0%和88.9%，并指出肿瘤TNM分期及 CRCC 的亚型类别是评估其预后的独立预测因子。Amin等[21]对123例CRCC进行随访后得出：肿瘤中心出现坏死与肉瘤样结构的改变也与转移有密切的关系。Lee等[22]对2981例(其中嫌色性肾细胞癌148例)未发生转移的肾脏肿瘤的回顾性分析发现，他们对两者的5年局部复发存活率(recurrence-free survival，RFS)和5年癌症存活率(cancer-specific survival，CSS)进行了对比，结果发现两者之间差异无统计学意义。本组4例RCCC的增殖指标 Ki-67 阳性率均小于5%，3例无肿瘤复发、转移，1例伴有肉瘤样分化，死亡。总之，肾嫌色细胞癌是1种具有低恶潜能的生物学特性的肿瘤，单纯的CRCC 预后相对于其他的肾脏肿瘤而言，预后较好。

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