胸腔逆行温热灌注卡介菌多糖治疗恶性转移性胸腔积液的效果观察

陈 雁 李虹庆

肿瘤部位与胸腔相连的晚期恶性肿瘤患者都存在恶性胸腹腔积液发生的可能，尤其是以晚期肺癌、乳腺癌和肝癌更为多见，往往存在积液量多、产生速度快等特点，导致大量的蛋白丢失，加速患者死亡，所以有效地控制恶性胸水是延长晚期癌症患者生存时间的手段之一[1]。近年来通过中心静脉导管实施持续的胸腔闭式引流，操作简单，还能进行逆向的胸膜腔内注药，得到广大医务人员和患者的认可[2]。本研究主要探讨卡介菌多糖温热法胸腔给药治疗恶性胸腔积液的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月至2012年12月我院收治的转移性恶性胸腔积液患者100例，随机分为2组，各50例，其中观察组：男性23例，女性27例，年龄51～84岁，平均(68.9±3.1)岁，肿瘤病程1～11年，平均(4.9±1.0)年，原发肿瘤：肺癌20例，乳腺癌16例，肝癌12例，其他2例；对照组：男性24例，女性26例，年龄52～84岁，平均(68.8±3.2)岁，肿瘤病程1～11年，平均(4.8±1.0)年，原发肿瘤：肺癌21例，乳腺癌14例，肝癌13例，其他2例。2组性别、年龄、肿瘤病程及原发肿瘤等差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准，在全身化疗基础上，实施对症支持治疗，另外针对恶性转移性的胸腔积液，对照组使用顺铂(齐鲁制药有限公司 国药准字H37021362)60 mg加生理盐水稀释成50 ml通过中心静脉导管逆行推注进入胸腔，观察组则使用卡介菌多糖核酸(浙江万马药业有限公司 国药准字S33020001)6 ml加生理盐水稀释成50 ml通过中心静脉导管逆行推注进入胸腔，2组均将生理盐水溶液温度控制在42 ℃左右，比较2组治疗前后T细胞亚群变化情况，治疗后白蛋白、总蛋白变化及治疗期间发生的不良反应。

1.3 恶性转移性胸腔积液的疗效评价标准

评价标准采用由Millar所制的标准，共分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、微小反应(MR)和进展(PD)。CR为胸水持续1个月完全消失；PR为50%以上的胸水持续1个月消失；MR为25%～50%的胸水持续1个月消失；PD为胸水出现增加。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 治疗前后2组T细胞亚群情况比较

观察组治疗后CD3、CD4和CD8比率均显著高于治疗前及治疗后的对照组(P均<0.05)，CD4/CD8比值低于治疗前及治疗后的对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组T细胞亚群情况比较

注：■为与治疗前比较,P<0.05,★为与对照组比较,P<0.05。

2.2 2组不良反应比较

治疗过程中观察组出现恶心呕吐、白细胞减少及肾功能损伤的比率少于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组不良反应比较(例，%)

2.3 治疗后2组白蛋白及总蛋白变化情况

治疗后观察组白蛋白及总蛋白水平均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗后2组白蛋白及总蛋白变化情况

2.4 2组患者的临床疗效对比

观察组的临床总有效率为86.0%，对照组为40.0%，2组总有效率比较差异具有统计学意义(χ2=22.467，P<0.05)。见表4。

表4 2组患者的临床疗效对比(例，%)

3 讨论

恶性胸水反复生成主要是因为肿瘤细胞侵犯胸腔并阻塞正常胸腔的淋巴管所致，有效地解除胸水对于提高晚期肿瘤患者的生活质量，延长患者生存时间均有一定的价值，对于全身性的化疗，虽可在一定程度上控制肿瘤发展，可对于恶性胸水的治疗效果十分有限。胸腔内温热注射治疗是近年兴起的治疗方法，常用药物有顺铂、华蟾素等[3],对于卡介菌多糖核酸胸腔内注射亦有少量报道，但其机制尚未明确。卡介菌多糖核酸是一种新型的非特异性免疫调节剂[4],通过其温热法胸腔内注射，能有效地抑制肿瘤细胞的生长，提高机体免疫力，并起到胸腔粘连的作用。

国外研究提示恶性肿瘤组织对温度的耐受性显著低于正常人体组织，高温对癌细胞具有直接的杀灭作用[5],体外实验提示，温度维持在42 ℃以上60 min，对癌细胞具有显著的杀灭作用，而且高温还能提高抗肿瘤药物在肿瘤组织中的浓度，从而有效地降低肿瘤组织对化疗药物的耐受性，在微观上还可以提高细胞的通透性，对于提高抗肿瘤药物透过细胞膜和细胞壁均有十分重要的影响[6]。针对转移性肿瘤引起的恶性胸腔积液，使用温热法进行胸腔注药时，胸腔内局部受热时，正常的胸膜上皮组织由于有良好的血液循环可充分散热，而转移灶内的血流缓慢，散热困难，温度明显升高，当肿瘤组织处于杀伤温度时正常组织的温度可相对较低，故局部热疗的安全性较高。卡介菌多糖是卡介苗通过热酚法所提取的多糖与核酸的联合制剂，具有细胞免疫和体液免疫的双向免疫调节功能，其在提高单核巨噬细胞吞噬能力的同时，促进自然杀灭细胞的活化，增强T淋巴细胞的细胞毒作用，以诱导白细胞介素-1、6及干扰素等的形成，达到杀伤和(或)抑制癌细胞生长的目的[7]。

本研究对照组使用的顺铂，是一种浓度依赖性的细胞周期非特异性抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤作用，虽然其临床作用较为明确但是通过胸腔注射后消化道不良反应明显，而且存在严重的骨髓抑制作用和肾脏毒性，而限制其临床推广。本研究观察组使用的卡介菌多糖核酸对红细胞、淋巴细胞、中性粒细胞有一定提升作用，可拮抗顺铂的骨髓抑制作用[8]。所以观察组较少发生白细胞减少，同时其发生恶心呕吐和肾功能损伤的比率亦显著降低。通过胸膜腔内直接注入温热卡介菌多糖还能起到胸膜固定的作用，使胸膜腔闭合，减少和防止恶性胸水的形成，从而减少了因大量胸水导致的蛋白丢失及反复胸腔穿刺引起的胸膜腔感染[9]。本研究结果显示治疗后观察组白蛋白及总蛋白水平均高于对照组，有效地证明了以上观点。本研究结果显示观察组的临床总有效率为86.0%，对照组为40.0%，两组总有效率比较差异具有统计学意义。卡介菌多糖对于淋巴细胞、红细胞以及中性粒细胞均存在促进增高的功能,它能够抑制顺铂对骨髓的抵制作用。据报道[6]，采用卡介菌多糖核酸治疗恶性转移性胸腔积液的总有效率约为70.0%,本研究的临床总有效率为86.0%，两组的差异具有统计学意义。卡介菌多糖核酸比顺铂具有更好的抑制恶性转移性癌症细胞的作用。另有研究称温热法联合与卡介菌多糖核酸胸腔内注射具有较好的协同效应，可有效的增加癌细胞的细胞膜对抗肿瘤药物的通透性，而增强药物的细胞毒作用[10]。胸腔内注射温热卡介菌多糖核酸，通过高温杀灭肿瘤细胞的同时，提高了患者机体免疫力，刺激机体单核巨噬细胞释放各种促炎因子，引起药物性胸膜炎，使得脏层和壁层胸膜出现粘连，固定胸膜腔而减少胸水的生成，是一种有效的控制恶性胸水的方法。

综上所述，胸腔内逆行注射温热卡介菌多糖核酸，通过高温杀灭肿瘤细胞，提高了患者免疫力，减少了胸腔积液的形成，其疗效明显优于使用顺铂的临床疗效。此外胸腔内逆行注射温热卡介菌多糖核酸临床不良反应相对较少，对于恶性转移性胸腔积液患者的生活质量的改善以及生存期的延长具有十分重要的作用，可以在临床上实施应用并推广。

[1] 刘玉艳,黄秀莲.复方苦参联合卡介菌多糖治疗恶性胸腹水疗效观察〔J〕.山东医药,2007,47(16):10.

[2] 董旭南,孙 禾.卡介菌多糖核酸胸腔内注射治疗在晚期肺癌胸腔积液中的应用〔J〕.中国医师杂志，2009,9(10)：1430-1431.

[3] Taratula O,Dani RK,Schumann C.Hyperthermia to ovarian cancer cells〔J〕.Int J Pharm，2013，10(1)：378-379.

[4] Thakur D,Saxena R,Singh V,et al.Human beta casein fr-agment (54-59) modulates M.bovis BCG survival and basic transcription factor 3 (BTF3) expression in THP-1 cell line〔J〕.PLoS One，2012，7(9):e45905.

[5] Li Z,Kawashita M,Kudo TA,et al.Sol-gel synthesis,characterization,and in vitro compatibility of iron nanoparticle-encapsulating silica microspheres for hyperthermia in cancer therapy〔J〕.J Mater Sci Mater Med,2012,23(10):2461-2469.

[6] Owusu RA,Abern MR,Inman BA,et al.Hyperthermia as adjunct to intravesical chemotherapy for bladder cancer〔J〕.Biomed Res Int,2013,20(13):262-263.

[7] 冉之蓉.华蟾素联合卡介茵多糖核酸或顺铂腔内注射治疗恶性胸腹腔积液〔J〕.肿瘤,2008,28(6):517-519.

[8] 应德琴.卡介菌多糖核酸联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床研究〔J〕.重庆医学,2011,40(2):175-177.

[9] 严国荣,解明德,孙立彬.胸膜腔灌注温热化疗药物治疗恶性胸腔积液临床观察〔J〕.职业与健康,2008,22(15)：1217-1218.

[10] 姜 杰,杜好信,姚蠢才.胸腔镜下胸腔热灌注治疗肺癌性胸水的临床观察〔J〕.现代肿瘤医学,2009,17(7):1265-1267.