宫颈癌新辅助动脉化疗的疗效评价

袁晓雁 王晓东 韩玉新 李小娟

宫颈癌是女性死亡率较高的恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，在发展中国家则居首位[1]。治疗以放疗及手术治疗为主。但中晚期患者原发病灶较大或已侵犯周围脏器和组织，行手术切除有困难或不能完全切净,且放疗可引起病灶旁正常脏器组织永久性损伤、继发性肿瘤、盆腔纤维化。若有残留病灶也常常包在纤维及血管包膜内，化疗药物很难进入病灶。近年来研究发现宫颈癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)对提高手术切除率,临床疗效及生存率有着重要意义[2]。我院对收治的48例Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌患者采用新辅助动脉化疗(neoadjuvant intraarterical chemotherapy,NAIC)联合手术治疗，取得满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2005年1月-2012年7月我院收治的48例Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌患者，年龄32～57岁，中位年龄46岁，所有肿瘤病灶均经宫颈活检病理检查证实为宫颈癌。临床表现:32例表现为接触性出血，16例表现不规则阴道出血、排液。临床分期采用国际妇产科联盟分期标准(FIGO,2009年)，其中Ⅰb28例，Ⅱa 23例，Ⅱb期17例。组织学分类：鳞癌41例，腺癌7例。48例局部病灶均为4 cm以上，其中结节型38例，溃疡型10例(5例已形成溃疡空洞)。纳入标准：Karnafsky功能状态(karnafsky performance status scroe，KPS)评分>80%，无化疗禁忌证，临床资料完整。

1.2 治疗方法

入院后B超测量宫颈及肿块大小，抗感染后，排除介入化疗禁忌证，采用Philips CT Brilliance 64螺旋CT机、行CT血管造影，主要显示宫颈癌供血血管(包括双侧髂内动脉、子宫、宫颈动脉起源，开口方向、形态走行)，判断血管是否存在变异，管腔是否狭窄情况。所有患者在CT检查1～2天内行动脉导管内化疗栓塞(TACE)介入治疗。采用Seldinger技术对股动脉插管，选择性地将5F的Cobra导管分别置入左右侧子宫动脉上下行分支前约0.5 cm处，并避开子宫动脉膀胱支和输尿管支，进行DSA，显示子宫动脉和它的分支，然后进行动脉BVP方案(顺铂30 mg/m2,博莱霉素30 mg/m2,长春新碱2 mg/m2)灌注化疗。灌注完毕后使用1 mm×1 mm明胶海绵栓塞双侧子宫动脉，制动24 h，常规补液及抗感染治疗。化疗结束后2周评定疗效，行广泛全子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术。术后有宫旁浸润、盆腔淋巴结转移、阴道切缘阳性、深肌层浸润及分化程度低者均给予手术后辅助放疗或化疗。

1.3 疗效判断

新辅助化疗前、后2周分别行妇科检查、妇科B超检查，观察肿块的变化情况，测量出肿瘤的最大直径及其垂直线。化疗后径线以术后切除标本测量的径线为准来进行疗效判断。根据WHO实体癌评价标准将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。其中CR和PR为有效，SD和PD为无效。

2 结果

2.1 化疗疗效

动脉介入化疗2周后，宫颈局部肿块体积明显缩小，其中完全缓解(CR)4例。部分缓解(PR)36例，稳定(SD)8例，进展(PD)0例，Ⅱa及Ⅱb期患者穹隆、阴道明显变软，肿块与正常组织之间界限明显，48例患者经治疗后阴道出血停止，有效率为83.33%。

2.2 术中及术后情况

48例患者均可手术。术中切除范围均达到预期要求，术中见宫旁组织局部解剖清晰，术中出血明显减少，平均400 ml，48例患者清扫的盆腔淋巴结数平均17个，病理观察见肿瘤细胞出现不同程度的变性坏死，，其中4例肿瘤细胞完全坏死，达到组织学痊愈标准，在残留癌细胞的病例中，也出现了癌细胞明显肿胀、疏松等形态学变化。淋巴结转移4例，宫旁浸润3例，深肌层浸润4例，无脉管癌栓、阴道残端肿瘤浸润及卵巢转移病例。术后有高危因素者10例，行术后辅助放疗或化疗。

2.3 介入治疗副反应

主要为化疗药物引起的消化道反应，表现为恶心、呕吐，介入治疗当晚为甚，次日明显减轻。骨髓抑制并不明显。所有患者不良反应均能耐受并坚持治疗。

2.4 随访情况

48例患者手术后3个月复查，随访截至2012年12月，随访时间为5～86个月，中位随访时间为40个月，所有患者随访至本文数据统计时间均存活，无肿瘤复发。

3 讨论

Ⅰb2期以上巨块型(病灶大于4 cm)宫颈癌的治疗方法的研究是当前妇产科领域的重大课题之一。巨块型宫颈癌肿瘤原发体积大，伴宫旁组织浸润，周围脉管癌栓，淋巴结转移等高危因素，行手术或单纯放疗或手术后加放疗的近期效果都不理想[3]。且巨块型宫颈癌手术切除难度增大、手术时间长、术中出血多，同时由于肿瘤组织巨大，容易累及周围血管间隙及区域淋巴结，所以局部复发率较高。Lvanov等[4]报道肿瘤直径≥4 cmⅠb～Ⅱa期宫颈癌的盆腔淋巴结转移率35%～80%；Toita等[5]报道肿瘤直径≥4 cmⅠb、Ⅱa期宫颈癌手术或放疗后5年生存率分别为66%、31%。FIGO推荐的处理方法有3种：①化疗放疗同步联合治疗;②根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术;③先期化疗之后再行根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术[6]。

宫颈癌术前辅助化疗即新辅助化疗(NACT)，是指对外生型宫颈癌，宫颈局部肿块直径≥4 cm及宫旁有浸润的患者、直接手术有较大难度或不能彻底切除病灶的患者在术前或放疗前进行2～3个疗程的化疗，然后再实施根治性手术或根治性放疗。由于新辅助化疗是在手术前充分保留肿瘤血供的情况下进行化疗，化疗药物容易进入癌体，因此抑制肿瘤效果好。肿瘤组织对NACT的敏感性可作为判断患者预后的重要因素，用于指导后续治疗方案的选择[7]。术前新辅助化疗的合理应用，改变了以往认为Ⅱb期子宫颈癌只能进行放射治疗而不能手术治疗的传统方式。FIGO 2010年6月在官方网站上公布的最新宫颈癌预防和控制全球指引中指出：Ⅱb期宫颈癌患者可以采取新辅助化疗后联合手术，这充分肯定了新辅助化疗的疗效和价值。动脉内化疗栓塞是宫颈癌治疗中新辅助化疗的方式之一，宫颈癌系局部进展型肿瘤，主要有子宫动脉分支供血，而且原发灶与局部浸润灶均较长时间局限于盆腔，是实施宫颈癌子宫动脉化疗的解剖学基础。盆腔血管有广泛的侧支循环，当肿瘤主供血管被阻断后广泛的侧支循环很快建立，形成新的肿瘤供血血管，肿瘤细胞继续生长，Yamakawa等[8]建议为取得最佳疗效，应于手术前行动脉灌注化疗栓塞。动脉内灌注化疗可提高局部化疗药物浓度，延长药物与肿瘤作用时间，特别对顺铂等浓度依赖型药物，以顺铂为基础的联合化疗有很高的敏感性，缩小肿瘤，有效杀灭肿瘤周围微小转移灶，降低癌细胞活性，减少术中癌细胞的播散，减少盆腔淋巴结转移，消除宫旁浸润和淋巴、血管间隙侵犯等不良病理学风险，降低肿瘤临床分期，缓解临床症状，提高手术切除率，减少复发的潜在危险，使不能手术的患者得到手术切除机会，从而改善预后。本研究48例患者经术前新辅助动脉化疗后，宫颈肿瘤明显缩小，有效率(CR+PR)为83.33%，手术效果满意，无手术并发症发生。

总之，动脉内化疗栓塞作为治疗宫颈癌的新辅助化疗(NACT)的方式之一，术前进行动脉内化疗栓塞治疗巨块型宫颈癌，是介入治疗、化学药物治疗和手术治疗的有益结合，安全、有效，是目前宫颈癌综合治疗中的合理策略之一，在临床上有广泛的应用价值。但如何界定介入治疗的适应证，如何预测和监测疗效以指导治疗方案等方面尚未成熟及规范，需要我们进一步探索和研究。

[1] 周 谨，吴清明，黄国香，等.人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌的研究进展〔J〕.实用癌症杂志,2010,25(2):212-214.

[2] 占艳飞.宫颈癌新辅助化疗的临床疗效观察〔J〕.实用癌症杂志,2012,27(3):304-304,308.

[3] Lehman M,Thomas G.Is concurrent chemotherapy and radio therapy the new standard of cure for locally advanced cervical cancer〔J〕.Int Gynecil Cancer,2001,11(2):87-99.

[4] Lvanov S,Zervudi S.Metastatic in transposed ovaries after radical Wertheim-Meigs hysterectomy for a stage Ⅰb～Ⅱa cervical〔J〕.Akush Ginekol(Sofia),2003,42(1):22-24.

[5] Toita T,Mitsuhashi N,Teshima T,et al.Postoperative radiotherapy for uterine cervical results of the 1995～1997 patterns of care process survery in Japan〔J〕.Jpn J Clin Oncolo,2004,34(2):99-102.

[6] Benedet JL,Bender H,Jones H3rd.et al.FLGO staging classifications and clinical practiee guidelines in the management of gynecologic cancers.FLGO Committee on Gynecologic Oncology〔J〕.Int J Gynaecol Ohstel,2000,70(2):209-262.

[7] 马宇毅.宫颈癌术前不同治疗方法的对比分析〔J〕.实用癌症杂志,2008,23(5):507-509.

[8] Yamakawa Y,Fujimura M,Hidaka T,et al.Neoadjuvant infrarterial infusion chemotherapy in patients with stage ⅠB2-ⅢB cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol,2000,77(2):264-270.