阻塞性睡眠呼吸暂停与妊娠高血压疾病的关系探讨

潘凤锦 刘建红

·综述·

阻塞性睡眠呼吸暂停与妊娠高血压疾病的关系探讨

潘凤锦 刘建红

妊娠高血压疾病 （HDCP）是妊娠期特有的疾病，是孕产妇及围产儿患病及死亡的主要原因。妊娠妇女随着生理和激素的改变，增加了阻塞性睡眠呼吸暂停 （OSA）的发生率，既往研究证实，OSA是高血压的独立危险因素，OSA可能促进了HDCP的发生、发展。本文就OSA合并HDCP的研究现状做一综述。

阻塞性睡眠呼吸暂停；妊娠高血压疾病

妊娠高血压疾病（HDCP）是妊娠期特有的疾病，严重影响母婴健康，是孕产妇、围产儿患病及死亡的主要原因，其病因至今未明。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是睡眠呼吸暂停（SAS）的一种常见类型，是以睡眠时反复呼吸暂停及觉醒、严重打鼾、白天嗜睡等为特征的常见睡眠呼吸障碍性疾患［1］。OSA会引起一系列心、脑血管并发症，既往研究发现，在普通人群，OSA是高血压的独立危险因素。目前国外关于OSA与HDCP的研究有较大样本量的横断面及病例对照研究，而国内的研究多基于个案报道、调查问卷或者是小样本量的病例对照研究。本文就OSA及HDCP的关系综述如下。

1 妊娠期OSA及HDCP

OSA已成为全球关注的公共卫生问题，日益受到重视。OSA在普通人群中的发病率为2%～4%，Franklin等［2］研究认为，OSA在20～70岁的女性中发病率达50%，经对年龄进行分层分析发现20-44岁育龄期妇女OSA的发病率为24%。习惯性打鼾是OSA的标志特征，Ursavas等［3］通过问卷调查研究发现，在年龄相匹配的208名非妊娠对照组中习惯性打鼾的发生率为1.9%，在469名的妊娠孕妇组中习惯性打鼾于妊娠前为2.5%，而在妊娠晚期则达11.9%（P＜0.001）。在Sahin等［4］的前瞻性观察研究中，对有频繁打鼾或呼吸暂停的孕妇进行PSG检查，其中35名接受PSG检查的孕妇中有4个（11.4%）诊断为OSA。虽然在妊娠人群中OSA确切的发病率尚缺乏大样本的流行病学调查研究，但在妊娠人群中OSA的发病率是有所提高的，提示妊娠促使了OSA的发生和发展。其可能机制为妊娠妇女由于子宫增大，膈肌上抬从而使功能残气量（FRC）减少20%［5］，睡眠本身亦使功能残气量下降，两者作用的相加使孕妇在睡眠时功能残气量的下降更明显。随着妊娠期雌激素和孕激素水平的明显增加，可能导致上气道粘膜充血、水肿，出现鼻充血，鼻炎［6］，同时孕酮通过作用于中央化学感受器使呼吸驱动明显上调，为保持与上调的中央呼吸驱动一致，膈肌活动增加努力使上气道产生更大的吸气负压。这些明显生理变化可能增加了睡眠时上气道塌陷的趋势，使怀孕期间打鼾、OSA的发病率增加。HDCP是妊娠期所特有的疾病，在我国发病率为9.4%～10%，国外7%～12%［7］，其包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、妊娠合并慢性高血压等。HDCP的临床表现为高血压、蛋白尿、水肿，严重时出现抽搐、昏迷、心肾功能衰竭，甚至发生母婴死亡。OSA是高血压的独立危险因素［8］，也可能是HDCP发生和发展的重要因素。目前国内外已开展了一些有关于它们之间关系的研究。朱文昭等［9］对465例孕妇妊娠3个月后进行的问卷调查研究发现，鼾症孕妇中有12.2%出现妊娠高血压，7.8%出现了先兆子痫，较非鼾症孕妇（3.4%）有明显的统计学差异。2007年Pérez-Chada等［10］进行横断面研究，通过对在分娩当天的孕妇进行问卷调查，发现在156名打鼾者中HDCP的患病率达42%，而年龄、孕期相匹配的291名非打鼾对照组中HDCP的患病率为27%，差异有统计学意义。并发现打鼾是HDCP独立于孕前体重指数，孕期体重增加，颈围、吸烟、酒精和年龄的危险因素。Chen等［11］进行的横断面研究中，调查了791名经PSG检查确诊为OSA和3 955随机选取的没有OSA的妊娠妇女，通过条件Logistic回归分析对收集的数据进行分析，结果显示无OSA妊娠妇女先兆子痫发生率为0.5%，而有OSA妊娠妇女先兆子痫发生率达1.4%（11／791），调整后OR为1.60（95%CI，2.16-11.26）。Champagne K等［12］则从反方向探讨OSA与HDCP的关系，他们对17位合并HDCP的妊娠妇女及33位血压正常的妊娠妇女进行病例对照研究，通过整夜的多导睡眠图检查，利用logistic回归分析发现，合并HDCP及血压正常的妊娠妇女的AHI分别为（38.6± 36.7）、（18.2±12.2），调整产妇年龄，孕周，孕前体重指数等因素后得到的OR为7.5（95%可信区间3.5-16.2），提示HDCP的出现与OSA似乎存在强烈相关联。

2 OSA引起或加重HDCP机制探讨

2.1 间歇缺氧致胎盘形成不良 HDCP的发病机制目前尚未完全明确，其潜在病理学表明，孕早期胎盘滋养层对母体侵入过浅、子宫螺旋小动脉重塑障碍是其发病的主要原因。目前国内外已有大量研究证明妊娠早期氧分压变化与滋养细胞侵入能力的变化密切相关［13-14］。胎盘形成过程中，滋养层细胞的侵润能力决定妊娠的结局，而滋养层细胞的增殖和侵润能力受局部微环境因素的精细调控，如氧分压、激素、细胞因子、生长因子和细胞外基质糖蛋白以及各种转录因子等，其中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为重要因子，在调节滋养细胞表型转换和胎盘血管发育中发挥重要的作用。大量研究发现［15-16］，HDCP患者的胎盘组织中HIF-1α表达水平较正常妊娠患者明显增加。妊娠合并OSA患者反复睡眠呼吸暂停致间歇低氧，增加了HIF-1α表达［17］，而HIF-1α通过传导缺氧信号，激活与缺氧相关联的基因，参与了对滋养细胞分化及侵蚀能力的调控，使滋养细胞的增殖活动增强，对母体侵入过浅，子宫螺旋小动脉重塑障碍。提示了OSA可能通过间歇低氧促进HIF-1α的异常表达促使胎盘形成不良，从而参与HDCP的发生。

2.2 交感神经兴奋性增强高血压患者中存在交感神经系统的过度兴奋，且兴奋程度与血压的增长幅度呈正相关［18］。2013年中国的OSA相关性高血压临床诊断和治疗专家共识［19］中指出交感神经活性增强是OSA引起高血压的最关键因素。Hans等［20］通过对9名妊娠并发先兆子痫及其相匹配的8名血压正常的妊娠妇女在腓总神经至腓骨小头间的节后神经束内置入单极钨微电极，并将电极与放大器、示波器等连接来进行节后交感神经兴奋性测定，发现与血压正常的妊娠妇女相比，HDCP的先兆子痫者交感神经呈过度兴奋状态，这些数据表明交感神经活性会增加HDCP发生机率。合并有OSA的妊娠妇女在夜间睡眠中由于呼吸暂停出现的低氧、高碳酸血症以及体液、神经的调节障碍会引起交感神经张力增强和副交感神经张力减低［21-23］，可能诱发加重HDCP的风险。

2.3 氧化应激在动物实验中，间歇性缺氧导致氧化应激、炎症反应并降低抗氧化剂的水平［24］。越来越多的证据表明，OSA是一种氧化应激性疾病，患者由于长期处于缺氧复氧的状态，类似于缺血-再灌注损伤的作用，导致体内大量氧自由基的产生，使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的增强，引起氧化应激的发生使血压增高，同时OSA的严重程度与氧化应激的程度呈现正相关［25］。在妊娠的OSA患者，OSA引起的氧化和抗氧化能力的失衡状态使得患者子宫-胎盘灌注减少，导致局部缺氧，从而产生大量的反应性活性氧的生成，进一步加重了氧化应激的程度。Sharma等［26］检测并比较了健康和先兆子痫的孕妇的氧化应激标志物和抗氧化剂的水平，发现在先兆子痫孕妇组中氧化应激标志物水平均显著高于正常对照组，抗氧化剂水平均显著降低于正常对照组，这一数据提示了OSA通过过度的氧化应激反应参与了HDCP的发生。

2.4 炎症反应炎性反应可以引起血管内皮功能的紊乱，改变血管的结构和弹性，进一步诱发血管收缩。侯常等［27］研究发现，重度子痫前期组血清CRP水平明显高于轻度子痫前期组，且全部子痫前期组血清CRP水平均明显升高，提示HDCP的发生、发展与炎性因子的水平升高有关；OSA患者特征性的夜间间歇低氧可诱导多种炎性因子水平增高，介导白细胞和血管内皮细胞的炎性反应，增加血管阻力并破坏血管的扩张功能，引起血压的升高。苏彤等［28］通过检测妊娠妇女血清中性粒细胞激活肽-78（ENA-78）发现，OSA合并高血压组ENA-78浓度明显高于单纯OSA组和正常妊娠组，单纯OSA组的ENA-78浓度明显高于正常妊娠组并且与OSA的程度呈正相关；提示OSA通过炎症反应参与了HDCP的病理过程。

2.5 血管内皮损伤妊娠合并OSA者，因OSA介导的低氧血症可以激活粘附因子，使血管内皮细胞的白细胞活化，加重血管内皮损伤，导致血管管腔狭窄和动脉收缩，同时OSA诱导的胎盘缺氧、缺血后会释放出一系列损伤内皮的溶解酶和氧自由基进入体液循环，引起收缩因子和舒张因子比例失调，从而引发HDCP的发生。在苏彤等［28］的研究中亦发现OSA合并HDCP组的血浆血管内皮细胞钙粘蛋白浓度明显高于单纯OSA组和正常妊娠组，单纯OSA组的明显高于正常妊娠组，提示OSA部分参与了HDCP的病理过程可能。

2.6 改变脂肪因子脂肪组织不仅是储存能量的场所，更是分泌多种细胞因子和生物活性物质、参与炎症、凝血高血压等疾病过程的内分泌器官。目前认为肥胖与妊娠期高血压密切相关［29］，有相关研究表明，妊娠高血压的发生发展过程中有相关脂肪因子如肿瘤坏死因子-a，白介素-6等的直接参与［30］。OSA可能通过氧化应激［31］、炎症反应［32］，和交感神经激活［33］影响脂肪因子水平。

2.7 血液流变学异常OSA患者长期的低血氧状态刺激肾脏分泌促红细胞生成素 （EPO），且EPO的水平与OSA的严重程度呈正相关［34］，EPO水平的增高引起血液黏滞度和外周阻力的增加，增加了高血压发生率并加重高血压程度［35］；叶亮等［36］研究发现，OSA可造成血液黏滞度增高，血液流变性质发生异常；同时，妊娠时血容量增加，更易促进高血压的发生、发展。研究证实，血液流变学指标的变化出现在HDCP临床症状出现之前，并与病情严重程度密切相关，因此HDCP作为一种异常血液流变性疾病，血液流变性的改变对其发生和发展起着重要作用。

3 结语

综上所述OSA与HDCP的发生发展密切相关。对HDCP的干预治疗手段目前尚无重大突破，仅仅局限于传统的休息、镇静、解痉和降压等对症治疗，且药物治疗常常受到妊娠的限制，治疗效果不尽人意。因此，对于OSA合并HDCP患者，通过控制OSA达到妊娠高血压的改善将成为新的研究领域，持续气道内正压通气（CPAP）是普通OSA患者的首选治疗，对于有OSA的妊娠妇女。研究显示［37］，妊娠期间行CPAP治疗其安全性及耐受性良好。也有研究证实［38-39］，妊娠高血压孕妇对经鼻CPAP（nCPAP）耐受性良好，合并OSA的孕妇经nCPAP治疗亦未有不良事件报告［40-41］。徐仲等［42］对妊娠合并OSA的患者进行为期1周的nCPAP治疗，发现妊娠合并OSA患者的平均动脉压、尿蛋白、白细胞介素-6、晚期氧化蛋白产物等各项指标较治疗前有了显著的改善。李翀等［43］也发现，先兆子痫并存OSA患者经1周nCPAP治疗后，AHI、收缩压、血清IL-18水平均显著降低；舒张压亦有明显下降。这些数据提示，短期nCPAP治疗可通过降低机体的氧化应激与炎症反应水平，从而达到控制妊娠合并OSA患者继发出现HDCP的目的。Guilleminault等［38］研究发现，有妊娠高血压患者在孕早期开始经适合压力的nCPAP治疗，血压无明显升高。Poyares等［39］对习惯性打鼾合并高血压的孕妇进行的研究，发现与非nCPAP治疗组相比，nCPAP治疗组血压明显降低，对胎儿未见不良影响，且婴儿产后1 min的Apgar评分明显增高。

目前对于OSA合并HDCP患者血压或AHI的升高至什么指标时应该用nCPAP治疗尚有待于进一步的研究。nCPAP作为一种非药物的无创治疗手段，对母体和胎儿未发现毒副作用，可考虑在临床上逐步推广应用。此外，在妊娠妇女中，避免体质量的过度增加和仰卧位睡眠，规律的产前运动可预防OSA的发生，从而减少HDCP的发生。

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The Relationship Between Obstructive Sleep Apnea and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

Pan Fengjin，Liu Jianhong. Guangxi Sleep Respiratory Disease Diagnosis and Treatment Center the People’s hospital of Guangxi Zhuang Automomous region，Nanning 530021，China

Hypertensive disorder complicating pregnancy（HDCP），a peculiar disease during pregnant period，is the leading cause ofmaternal and perinatalmorbidity and mortality.The incidence of obstructive sleep apnea（OSA）increases with the change of the body state and hormones that occur in pregnance.Many studies have shown that OSA is a risk factor for hypertension，and maycontribute to the occurrence and development of HDCP.In this article，we will summarize the status of OSA combined with themechanism of HDCP.

Obstructive sleep apnea；hypertensive disorder complicating pregnancy

530021南宁，广西壮族自治区人民医院