血清HBsAg和HBeAg水平变化与慢性乙型肝炎患者抗病毒疗效预测

林 沪 综述 李元元，王福生 审校

·综述·

血清HBsAg和HBeAg水平变化与慢性乙型肝炎患者抗病毒疗效预测

林 沪 综述 李元元，王福生 审校

血清HBsAg或HBeAg定量水平的变化在慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗的应答中有重要预测价值，可以用于指导和调整治疗方案。本文综述了CHB患者血清HBsAg和HBeAg水平变化与HBV复制指标如血清HBV DNA和肝内HBV cccDNA间的关系，以阐明CHB患者血清HBsAg或HBeAg水平在判定抗病毒疗效方面的新认识。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；HBsAg；HBeAg；抗病毒治疗

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）患者抗病毒药物通常为干扰素或核苷类药物。研究发现[1]，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）血清学指标定量监测有助于预测持久病毒学应答和HBeAg血清学转换，对于临床指导和调整治疗方案、节省治疗费用等均有帮助。我国2010年慢性乙型肝炎防治指南[2]指出，在派罗欣治疗过程中，定量检测HB-sAg或HBeAg水平对治疗应答有预测作用[3，4]，但具体机制尚未阐明。

本文在综合近期国内外相关的抗病毒治疗临床研究结果，分析CHB患者血清HBsAg、HBeAg变化与抗病毒疗效预测之间的关系。

1 血清HBeAg水平与抗病毒疗效预测

1.1 定量监测血清HBeAg的意义HBeAg是HBV的C基因转录生成的循环蛋白。HBeAg可下调病毒感染的天然免疫反应及T细胞耐受，从而有利于HBV的持续感染[5]。HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗的终点是HBeAg血清学转换，HBV DNA滴度降低提示病毒被暂时抑制，停用抗病毒药物后往往出现反弹，而HBeAg血清学转换常提示病毒复制低或无复制、病情由活动性趋于静止、HBsAg血清转化，标志着持续病毒抑制[6]。因此，血清HBeAg较HBV DNA更能反映稳定的治疗效果。

1.2 HBeAg水平与干扰素类抗HBV疗效预测HBV感染的天然过程可分：免疫耐受期、免疫清除期、非活动期期和再活动期，CHB患者在不同阶段的血清HBeAg滴度有显著差异[7]。对于HBeAg阳性患者，HBeAg滴度与HBV DNA正相关，定量监测基线HBeAg滴度及其下降速率可稳定预测抗病毒疗效。

Fried等[8]在一项派罗欣治疗271例CHB患者48w的研究中发现，基线HBeAg≤31 PEIU/mL的患者治疗结束时发生HBeAg血清转换的阳性预测值为54%；治疗期间HBeAg滴度持续下降并且治疗结束后24wHBeAg保持在最低滴度的患者可发生HBeAg血清转换；治疗24w后，HBeAg≥100 PEIU/mL的患者约有4%发生了HBeAg血清转换，其阴性预测值为96%，大于HBV DNA的阴性预测值86%；另外，后期发生病毒学反应者HBeAg滴度持续下降，治疗无反应者无明显降低，而检测血清HBV DNA未能发现此现象，提示在派罗欣抗病毒治疗时，与血清HBV DNA预测HBeAg血清转换的敏感性和特异性相比，定量HBeAg检测有更好的预测价值。另一项聚乙二醇干扰素α-2b治疗30例HBeAg阳性患者48w临床试验中显示[9]，基线更低滴度的血清HB-sAg、HBeAg或肝内HBV DNA、共价闭合环状DNA（covalent closed circular DNA，cccDNA）的患者有更高HBeAg血清转换率；10例发生HBeAg血清转换率患者，在治疗期间其血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA滴度持续下降；基线与治疗后降低的血清HBsAg、HBeAg滴度与肝内总HBV DNA、cccDNA的相关性良好；并且，治疗24wHBeAg截断值为2.0 log[10]预测持续病毒学反应最佳，敏感度和阴性预测值分别为85%和92%，提示血清HBeAg较HBsAg及HBVDNA有更好的预测HBeAg血清转换作用。

1.3 HBeAg水平与核苷类药物抗HBV疗效预测目前，关于核苷类药物治疗期间定量HBeAg测定的文献有限。HBeAg合成与病毒复制途径是分离的，即抑制病毒复制不直接影响HBeAg合成，但可减少前基因组RNA的转录，因此可能间接影响HBeAg合成。一项口服阿德福韦酯治疗48例HBeAg阳性的CHB患者随访5年的前瞻性研究显示[10]，HBsAg和HBeAg基线滴度更低（HBeAg＜800 s/co或HBsAg＜5000 U/ml）的CHB患者可能获得更高HBeAg消失率；丙氨酸转氨酶大于正常值上限5倍患者有更高的持续病毒学应答率、HBeAg消失率和HBeAg转换率；而丙氨酸转氨酶大于正常值上限3倍及HBV DNA＜109copies/ml的患者有更高HBeAg转换率。最近，Yen等[11]对76例HBeAg阳性CHB患者使用拉米夫定治疗52w的前瞻性研究显示，有35例发生了YMDD变异，其中有17例的HBeAg滴度变化模式表现为先降低后升高，该模式预测YMDD变异的敏感性和特异性分别为66%和100%；变异发生后HBVDNA最先升高，平均约4w后HBeAg滴度升高，之后约24w出现生化学突破。提示定量HBeAg测定对未发生HBeAg血清转化的患者能预测YMDD变异的出现。

1.4 HBeAg水平与HBeAg阴性CHB患者病毒复制尽管血清学转换常伴有病毒复制的控制，但是基本核心启动子（Basic core promoter，BCP）/前C区（Precore，PC）序列变异患者（血清学表现为HBeAg阴性）的病毒

复制常持续存在并伴随着更加严重的肝炎。Thompson等[12]发现，HBeAg阳性CHB患者，HBeAg滴度与血清HBV DNA滴度相关（相关系数r=0.6，P＜0.0001），与肝内cccDNA滴度无相关性（r=0.40，P=0.11）；而部分HBeAg阴性患者，由于在HBeAg血清转换前出现了病毒突变（如G1896A突变），影响了HBeAg的合成，但并不影响HBV DNA的复制，提示该类患者由于BCP/PC序列高度变异，导致HBeAg滴度与HBV载量和cccDNA滴度的变化无相关性。那么，对于该类患者HBeAg滴度不能预测抗病毒治疗效果。因此，对于血清HBeAg阴性的CHB患者，要准确了解CHB患者HBV复制情况，检测HBeAg的同时必须检测HBV DNA滴度，二者结合才能正确判断病情及预后[13]。

2 血清HBsAg水平与抗病毒疗效的预测

2.1 HBsAg水平与HBV复制的关系HBsAg是S基因表达的一种病毒包膜蛋白，常作为HBV感染的标志。与HBeAg一样，CHB患者在不同阶段的血清HBsAg滴度亦有显著差异，免疫耐受期最高，免疫清除期次之，非活动期最低[14]；随着CHB患者病情发展，血清HBsAg滴度与HBV DNA逐渐降低，非活动期时二者为最低水平，但在不同阶段关于二者相关性的报道并不一致，在免疫清除期具有相关性的报道更多[15，16]。故不能简单以血清HBsAg滴度来推测其HBV DNA复制情况。

肝细胞内cccDNA水平代表感染肝细胞的病毒载量，CHB的持续感染是由于肝细胞内cccDNA的持续存在，也是抗病毒治疗后复发的主要原因[17]。国内外多数研究报道[18～22]，血清HBsAg滴度与肝细胞内cccDNA和HBV DNA水平正相关，可作为肝内病毒cccDNA水平的替代指标。但是也有证据表明此观点尚有争议[23～25]。支持相关性的研究对象多数是HBeAg阳性患者，不支持二者相关性者均为HBeAg阴性患者，具体原因未明。Thompson等[12]报道，血清HBsAg滴度与血清或肝细胞内HBV复制指标（如cccDNA及总HBV DNA）的相关性，在HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者间是不同的。HBeAg阳性患者，HBsAg滴度与血清HBV DNA和肝细胞内cccDNA及总HBV DNA为正相关（r=0.69，0.71，0.76，P＜0.01）；而HBeAg阴性患者，HBsAg滴度与血清HBV DNA相关性差（r=0.28，P=0.01），和肝细胞内cccDNA及总HBV DNA无相关性（r=0.15，0.25，P=0.01）。Ganji等[26]也证实，HBeAg阴性患者较HBeAg阳性患者，HBsAg滴度更高而血清HBV DNA水平更低，所以要对定量检测的HBsAg和HBeAg滴度作出解释，应该具体考虑肝病发展的不同阶段[27]。

肝细胞内cccDNA和整合病毒基因组均可能为血清HBsAg提供模板，促进其合成[12]。血清HBsAg反映的是具有转录活性的cccDNA水平，而不是总体cccDNA。在HBeAg阴性患者，由于免疫清除作用，及其肝细胞内cccDNA相对于整合基因组促进HBsAg合成的作用较HBeAg阳性患者要小[28]，故HBeAg阳性患者肝细胞内cccDNA及HBV DNA水平较HBeAg阴性患者高[18，29]。所以对于HBeAg阴性患者，其血清HBsAg不应该成为病毒载量的替代指标。

2.2 HBsAg水平与干扰素类抗HBV疗效预测定量HB-sAg在预测长效干扰素治疗应答的作用已基本明确。虽然HBeAg阴性患者与HBeAg阳性患者在免疫特性和感染病程等方面的差异，导致二者对抗病毒治疗的应答不同，但是定量HBsAg却同样具有对抗病毒疗效的预测作用[20～22]。在一项聚乙二醇干扰素α-2b联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者的研究显示[30]，血清HBsAg滴度与肝细胞内cccDNA及总HBV DNA正相关，低基线HBsAg滴度较HBV DNA对持久HBeAg血清转换的预测作用更好。在一项356例用哌罗欣治疗HBeAg阴性CHB患者研究中[31]，HBsAg滴度明显下降对治疗6个月后HBV DNA＜400 copies/ml有预测作用；治疗结束时HBsAg滴度＜10 U/ml或治疗中HBsAg滴度下降＞1log10 U/ml，与治疗后3a持久HBsAg消失显著相关；但治疗结束时HBV DNA水平不是预测持久应答的指标。近期有专家推荐[30，32，33]，对于HBeAg阳性或阴性CHB患者，若干扰素抗病毒治疗12w时，HBsAg无降低及HBVDNA水平下降＜2log10 IU/ml，则可停止治疗。故联合定量HBsAg与HBV DNA水平检测，可调整HBeAg阴性CHB患者的干扰素治疗方案。另外，二者的联合检测将有助于精确验证非活动性HBsAg携带患者[34]，从而减少了长期检测肝功能及HBV DNA的必要。

2.3 HBsAg水平与核苷类抗HBV疗效预测与HBeAg合成途径一样，HBsAg合成与病毒复制途径也是分离的。由于核苷类药物治疗的作用机制是直接抑制HBV多聚酶和病毒复制，不能直接影响HBsAg的产生，故临床上常发现，CHB患者口服核苷类药物治疗48w后，HBeAg阳性患者能达到HBVDNA明显下降或转阴，但是治疗期间甚至治疗结束时HBsAg或cccDNA水平无变化或下降不明显。但是也有试验证实[35]，口服核苷类药物治疗时HBsAg滴度的快速下降，提示长期治疗可能清除HBsAg。停用核苷类药物后HBsAg滴度＜100 U/ml的亚洲患者，其复发风险较小。对于拉米夫定治疗患者，基线HBsAg滴度与持续病毒学应答和HBsAg血清转化有关，而HBsAg滴度上升与出现拉米夫定耐药有关。由于目前指南尚未明确界定HBeAg阴性患者口服核苷类药物停药指征，那么，定量HBsAg应用于临床指导HBeAg阴性患者将具有一定的实用价值。

血清HBsAg定量检测有助于指导个体化治疗方案，使用干扰素抗HBV治疗后，对于血清HBsAg定量未出现降低的患者，可建议其停止治疗；而对于部分口服核苷类药物的患者来说，可减少长期服药的必要。定量HBsAg检测若应用于抗病毒停药方案，尚需进一步了解HBsAg变化规律，评估预测的HBsAg阈值滴度以及确定最佳停药时间。

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（收稿：2012-11-04）

（校对：张骏飞）

Serum HBsAg and HBeAg levels in the prediction of antiviral efficacy in patients with chronic hepatitis B

Lin Hu，Li Yuanyuan，Wang Fusheng.
Center for Biological Therapy of Liver Disease，302nd Hospital，Beijing 100039，China

Quantification of serum HBsAg and HBeAg in patients with CHB is useful in the prediction of response to antiviral treatment，and they can be used to guide the treatment strategy.Here we reviewed the changes in serum HBsAg and HBeAg levels in patients with CHB and their relations to HBV replication，which include serum HBV DNA，and intrahepatic HBV cccDNA.This review will help to understand the clinical value of serum HBsAg and HBeAg levels in the prediction of antiviral efficacy in patients with CHB.

Chronic hepatitis B；Hepatitis B virus；HBsAg；HBeAg；Antiviral treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.032

100039北京市解放军第302医院肝病生物治疗研究中心

林沪，男，41岁，医学博士，主治医师。主要从事肝病的临床诊治研究。E-mail：linhu7018@yahoo.com.cn

王福生，E-mail：fswang@bbn.cn