重症酒精性肝炎需要关注的几个问题

王炳元

·述评·

重症酒精性肝炎需要关注的几个问题

王炳元

酒精性肝炎；狂饮；肝活检；糖皮质激素；己酮可可碱

重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）是肝脏的一种无菌性炎症性损伤，大多发生在慢性肝病（脂肪肝、肝硬化）的基础上，因短期内大量饮酒所致肝病的急性恶化，是酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）严重的表现形式。多数起病急骤，出现高度黄疸和严重凝血功能障碍等，迅速进展为肝功能衰竭、败血症和其他器官功能障碍（尤其是肝肾综合征），短期病死率接近40%[1]，但不少临床医生还缺乏对SAH的早期识别和及时处理的经验。在本期相关文章中已经就ALD发病机制、诊断以及治疗问题进行了阐述，本文就几个容易被忽略的问题展开讨论，提请大家关注。

1 普及问卷调查，早期识别过量饮酒和酒精依赖

饮酒史的计算常受到患者和医生病史采集的影响，尤其是患者常常否认酗酒及少报酒精摄入量，再加上环境因素（包括酒精饮料的量和类型、酒精滥用的持续时间和饮酒模式）和宿主因素（包括性别、种族、代谢综合征的共存、铁超负荷和慢性肝炎病毒感染）等复杂危险因素的叠加，饮酒量和饮酒史是很难准确计算的[2]。所以，美国ALD指南建议对患者或家庭成员进行CAGE和AUDIT问卷调查（具体表格见参考文献2），主要是询问患者过去12个月内的相关问题，初步确认其是否存在过量饮酒及酒精依赖，必要时用实验室检测来验证或确认临床的怀疑[2]。因此，问卷调查已经成为国外指南ALD筛查的主要依据。

2 肥胖者狂饮所致SAH

严重的ALD患者往往呈现重度营养不良状态，但青少年因肥胖和狂饮导致的肝脏损伤呈潜在增多趋势。过度饮酒将导致体重增加及腹型肥胖[3]。酒精依赖可以导致各个器官的微循环变化和脂肪变，发生器官萎缩和硬化，受累的器官有肝脏、肺、心脏和脑。酒精和肥胖还可诱发脂肪性肝炎[4]，并能促进活性氧等生成增加，使SAH和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）都处在高水平的氧化应激状态，促使炎症和纤维化不断发展[5]。

3 酒精性肝硬化患者合并SAH

酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者主要以肝损伤为主，表现为凝血障碍和胆红素排泄障碍。酒精可直接损害肝细胞线粒体，使AST被释放入血。同时，ALC患者出现肝细胞损伤[6]。在酒精性肝损伤时，AST/ALT比值明显增高。一般认为，AST/ALT＞2应高度提示酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）[7]。有研究显示，ALC患者以GGT和AST/ALT比值升高为主，明显高于病毒性或混合因素所致的肝硬化[8]。所以，当ALC患者血清ALT不是很高，不代表患者没有或不会出现SAH，而只要血清胆红素升高明显和凝血酶原时间显著延长，就应高度怀疑SAH诊断[7]。

4 肝活检检查诊断SAH

肝活检是诊断AH的金标准，结合酒精滥用史和排他诊断，诊断并不难。肝活检还有益于确定AH的分期和严重程度。肝细胞线粒体增大、大泡性脂肪变、肝内胆汁淤积、肝细胞周围丰富的嗜中性粒细胞浸润和Mallory小体的出现，常被认为是AH的特征但非特异性表现。当然，进行肝活检来诊断SAH仍然是一个有争议的问题。根据组织学的某些特征，不仅可以帮助诊断单纯AH，还是评价失代偿期ALC合并AH、判断中性粒细胞浸润的程度，以及决定是否应用皮质激素的依据。肝活检可排除单纯泡沫样脂肪变、败血症诱发的胆汁淤积和非酒精性相关的肝脏疾病，还可以使纳入临床治疗试验中发生Ⅱ类错误的风险降到最低[7]。

然而，失代偿期肝硬化往往存在腹水和/或凝血功能障碍，肝活检通常必须经颈静脉穿刺（transjugular biopsy，TJB）。虽然TJB对有出血倾向的患者是安全的，但该技术的专业性很强，组织学报告准确性差别也较大。尽管对SAH有较好的预后预测能力，但其实用性有限[9]。

5 SAH患者需要长期戒酒和营养支持

彻底戒酒是SAH最主要的治疗方法。戒酒可改善疾病预后及肝损伤，降低门脉压力，延缓纤维化进程，提高ALD患者生存率。酒精依赖者在戒酒过程中大多会出现酒精戒断综合征和韦尼克脑病[10]，要注意及时预防和处理。

SAH患者常合并有肠功能障碍，不能达到正氮平衡。所以，患者每日所需能量供应要高于正常人群的1.2～1.4倍。肝硬化合并SAH患者除完全戒酒外，应考虑夜间加餐（约700 kcal·d-1），以保持骨骼肌容量,防止肌肉萎缩[2]。

6 掌握应用激素的适应证

SAH患者除肝组织存在明显的炎症反应外，血循环促炎因子水平也升高，应用抗炎反应药物成为重要的治疗手段。糖皮质激素（corticosteroid，CS）和己酮可可碱（pentoxifylline，PTX）是治疗SAH的主要药物，但尚缺乏高级别循证医学的证据支持。学者们对CS的应用也持谨慎态度。在临床实践中，部分SAH患者对CS治疗有良好的应答，但如何把握CS应用的时机、用法、剂量和疗程等，仍是值得探讨的问题。

2009年，美国肝病协会指南推荐，对Maddrey判别函数（MDF）≥32，伴有或不伴有肝性脑病的无CS应用禁忌证的患者，应该考虑泼尼松龙治疗4周（40mg·d-1，然后停药或2周内逐渐减量）[2]。对32≤DF≤54和（或）合并肝性脑病的患者，我们曾给予甲泼尼龙80～120 mg·d-1静脉滴注，1次/d，以第3天血清TBIL下降10%以上或第7天下降30%以上作为对CS有应答反应的指标，决定是否继续应用。对有效的患者，根据TBIL水平改为泼尼松30～60 mg/d（或甲泼尼龙24～48 mg/d）口服。如果在应用激素第1天TBIL下降＜10%或第7天下降＜0%，说明患者对CS治疗不敏感（或称抵抗），可以直接停药[11]。当DF＞54时，应用激素可能弊大于利，尽量不用或慎用。有国外学者推荐应用Lille预后模型来判断患者是否对CS治疗敏感[11]。

[1]VermaS，AjudiaK，MendlerM，etal.Prevalenceofseptic events，type 1 hepatorenal syndrome，and mortality in severe alcoholichepatitisandutilityofdiscriminantfunctionand MELD score in predicting these adverse events.Dig Dis Sci，2006，51（9）:1637-1643.

[2]O'SheaRS，DasarathyS，McCulloughAJ；PracticeGuideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases；Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Alcoholic liver disease.Hepatology，2010，51（1）:307-328.

[3]刘鹏亮，王炳元.青少年脂肪肝：狂饮与肥胖.实用肝脏病杂志，2012，15（3）:189-190.

[4]Xu J，Lai KK，Verlinsky A，et al.Synergistic steatohepatitis by moderateobesityandalcoholinmicedespiteincreased adiponectin and p-AMPK.J Hepatol，2011，55（3）:673-682.

[5]NovoE，ParolaM.Redoxmechanismsinhepaticchronic wound healing and fibrogenesis.Fibrog Tis Rep，2008，1（1）:5.

[6]Tolstrup JS，Grnbaek M，Tybjaerg-Hansen A，et al.Alcohol intake，alcoholdehydrogenasegenotypes，andliverdamageand disease in the Danish general population.Am J Gastroenterol，2009，104（9）:2182-2188.

[7]Potts JR，Verma S.Alcoholic hepatitis:diagnosis and management in 2012.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（6）: 695-710.

[8]王菲，郑娉娉，王炳元，等.酒精性肝硬化患者的临床特征.传染病信息，2011，24（5）:271-274.

[9]Atar E，Ben Ari Z，Bachar GN，et al.A comparison of transjugular and plugged-percutaneous liver biopsy in patients with contraindications to ordinary percutaneous liver biopsy and an“in-house”protocol for selecting the procedure of choice.Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33（3）:560-564.

[10]王炳元.酒精戒断综合征的鉴别诊断与治疗：附10例临床分析.中国医科大学学报，2000，29（1）:78-79.

[11]王菲，王炳元.糖皮质激素在重症酒精性肝炎治疗中的应用.中华肝脏病杂志，2011，19（8）:630-633.

（收稿：2013-10-17）

（校对：陈从新）

Ssevere alcoholic hepatitis:some current challenges and future directions

Wang Bingyuan

Severe alcoholic hepatitis；Spree；Liver biopsy；Corticosteroids；Pentoxifylline

’saddress】DepartmentofGastroenterology，FirstAffiliatedHospital，ChinaUniversityofMedicine，Shengyang 110001

E-mail：wangby@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.001

110001沈阳市中国医科大学附属第一医院消化内科

王炳元，教授。主要从事脂肪肝和酒精性肝病研究。E-mail:wangby@medmail.com.cn