重症酒精性肝炎与肝移植

张 敏

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重症酒精性肝炎与肝移植

张 敏

重症酒精性肝炎；肝移植；复饮管理100039

饮酒相关性肝病包括酒精性脂肪肝（alcoholic steatosis，AS）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）和酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）等一组疾病[1]。重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）是AH的严重类型，可发生于无肝病史的人群（急性酒精中毒），也可发生在AS或ALC患者。主要表现为发热、肝脏肿大伴触痛、血清胆红素和外周血白细胞显著升高，可伴有慢性肝损伤和门脉高压的表现。SAH患者Maddrey判别函数（Maddrey discriminant function，MDF）［MDF=4.6x（PT-正常对照）+TBIL（mg/dl）］通常≥32分，极易并发感染和多器官功能衰竭[2]。即使积极治疗，SAH患者近期病死率仍可高达35%至50%[3]。

1 SAH的评估与治疗

对SAH的预后评估除了MDF外，其他常用的评分系统包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分、Glasgow AH评分和Lille模型（www.1illemodel. com）。CTP评分包含腹水、脑病、血清白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间5项参数，常用于肝硬化预后的评判；MELD评分是包括总胆红素、肌酐、国际标准化比值的函数，能够对终末期肝病近期死亡作出较准确的预测；Glasgow AH评分专用于酒精性肝病，包括年龄、尿素氮、白细胞计数、总胆红素、国际标准化比值5项参数。一般认为，MDF≥32、MELD评分＞1l或Glasgow AH评分＞8，提示患者预后不良[4]。对于预后不良的高风险患者，MDF是敏感性最好的早期测试评分系统。因此，常使用MDF（截断值为32和/或肝性脑病的出现）来选择患者的治疗方案。

SAH的内科治疗包括戒酒、营养支持和药物，其中药物治疗除S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、甘草酸制剂和水飞蓟素（宾）等，糖皮质激素（corticosteroids，CS）是疗效相对确切、研究最广泛的药物。CS使用的阈值建议为MDF评分在32～54，超出54的患者使用CS有更高的病死率。应用CS治疗的剂量和疗程在临床试验中因具体情况而异。2009年美国肝病协会指南推荐（Ⅰ类A级）方案[5]为泼尼松龙40mg/d，连用4周，然后减量维持2～4周或者停药，但要排除并发胰腺炎、消化道出血、肾功能衰竭或活动性感染患者。Lille模型专用于评价SAH患者CS治疗效果，在CS应用第7天将胆红素等指标输入评价系统后可得到0～1的分值。当分值≥0.45时，提示CS治疗无效，建议停用[6]。己酮可可碱（pentoxifylline，PTX）在CS治疗失败和有CS治疗禁忌证时可考虑应用，但疗效有限且存在争议[7，8]。在CS治疗无效时，SAH病死率可高达70%。事实上，此时惟一有效的治疗选择可能就是肝移植。

2 肝移植治疗SAH的评估

肝移植是终末期肝病的有效治疗方法。关于肝移植的手术时机，有以下推荐意见[9]：1.慢性肝病患者出现一个或多个与门脉高压或肝功能衰竭相关的并发症，如反复食管胃底曲张静脉破裂出血、难于控制的腹水、肝性脑病、严重的凝血功能障碍、反复发作的自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等；2.严重嗜睡、难于控制的瘙痒、严重代谢性骨病（易发生骨折）、反复发作的细菌性胆管炎等导致生活质量严重下降；3.实验室检查：血浆白蛋白≤2.5 g/dl，凝血酶原时间延长超过正常对照5秒以上，血总胆红素≥5～10 mg/dl。按照上述标准，对于SAH患者，尤其是CS治疗无应答或存在CS治疗禁忌证者，均有肝移植的指征。

然而，欧美等西方国家在肝移植治疗酒精性肝病的相关政策相对较为苛刻。如2005年美国AASLD关于肝移植评估指南中推荐意见指出，如酒精性肝硬化病人拟行肝移植，应先由专业的处理成瘾行为经验丰富的医疗人员进行仔细评估。戒酒至少3～6个月才应该谨慎考虑是否行肝移植，以免误将不需要移植的病人进行手术[10]。对酒精性肝病进行肝移植的严格条件主要缘于几种考虑：1.酒精性肝病是因为患者不能对自己的行为负责引起的；2.肝移植对太重的SAH治疗是否有效还值得探讨；3.可能有在肝移植后再发饮酒者；4.给SAH患者行早期肝移植会引发社会公众对移植中心的不满[11]。

我国2011年1月颁布了《中国人体器官分配移植与共享基本原则和肝脏与肾脏移植核心政策》，现已开始执行，所有符合条件的器官移植等待者都登记进入移植等待队列，分配系统以患者的医疗紧急度评分确定移植顺序，包括超紧急状态1A及MELD/PELD评分，同时附以肝细胞癌特例评分、等待时间和再认证等方式，增加等待和分配系统的公平性。对于酒精性肝病，目前暂无明确规定戒酒时间，医生基本按欧美相关指南掌握，但对于情况危急的SAH，不除外早期行肝移植术。

3 早期肝移植治疗SAH

大部分SAH患者，尤其对激素治疗无效者会在住院2月内死亡。在申请肝移植资格时，要求6月的戒酒时间对SAH患者是不公平的，因为这些患者在能够接受肝移植前就已经死亡。最近，为明确较早接受肝移植是否会改善药物治疗无应答者的生存，Mathurin[12]从法国7家移植中心选择出26例药物治疗无应答（Lille评分≥0.45或治疗第7天时肝功能进一步恶化）的SAH患者实施早期肝移植。这些患者在年龄、性别、Maddrey评分和Lille评分方面与69例对照患者相匹配，并符合：1.酒精性肝炎引起首个肝功能失代偿事件；2.拥有良好的家庭与朋友支持；3.不伴有精神疾病；4.同意终身戒酒。结果接受肝移植的患者6个月和2年的生存率均显著高于对照组（77%对23%和72%对23%）。对照组死亡20例，其中18例（90%）是在两个月内死亡。随访6个月，无肝移植受者复饮，3例患者分别在术后第720天、740天和1140天时又开始饮酒，未致移植物失功能。他们的结论是早期肝移植与显著的生存改善相关。

酒精相关性肝移植术后复饮是影响他们接受移植的重要因素之一。事实上，接受肝移植的酗酒患者术后存在复饮现象，总体上比例为15%～35%[13～15]。为了解移植术后复饮对生存的影响，2005年西班牙的一个单中心研究了54例因酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）行肝移植手术的患者，随访（99.2±31.7）月，结果25.9%（14例）在移植术后5月～86.9月（中位时间为47.5月）复饮。复饮与排斥、感染、他因病死率和并发症的发生无明显相关。复饮者5年和10年生存率分别为92.9%和45.1%，而无复饮者为92.4%和85.5%。致复饮者10年生存显著降低的原因是癌症和心血管事件[13]。另有研究的结果与之类似，认为肝移植治疗SAH患者复饮会造成移植5年以后的远期生存率下降[14]。法国Stéphanie Faure[15]对蒙彼利埃单中心所有441例病人进行了移植后饮酒的调查，定义过量饮酒为：男＞30 g/d，女＞20 g/d。移植前281例患者存在过量饮酒，其中206例以ALD为第一移植原因行肝移植。在平均随访81.7月中，移植后32.3%的患者又出现过量饮酒。多因素分析死亡风险因素包括再次过量饮酒、年龄大于51岁、移植后糖尿病、应用环孢素A和非肝脏的其它肿瘤。作者作出结论认为，不论何种原因行肝移植，过量饮酒均对移植后病人的长期生存造成不良影响，主要死亡原因是肝病复发和发生肝脏外的肿瘤。

从哲学和伦理角度讲，患者因自身原因造成的疾病应同样享有包括供肝在内的医疗资源，个人对疾病的责任不应影响其能否获得肝脏移植的决定。因此，在一个宽容的国家，对SAH患者早期行肝移植治疗越来越受到认可[16，17]。

4 ALD行肝移植患者的管理

实际上，对ALD患者的饮酒管理非常重要。移植前戒酒可改善患者预后及肝损伤的组织学，降低门脉压力，延缓纤维化进程，提高所有阶段ALD患者的生存时间；术前戒酒超过6个月可能降低术后复饮的可能性；术后戒酒或非过量饮酒也可以促进移植后长期生存。

但要实施对肝移植前后患者饮酒的管理相对困难。首先病人常常有意掩盖饮酒史，无法准确估计酒精摄入情况。2013年欧洲的一个研究报道了四个新指标可以评估病人饮酒的真实情况[18]：即乙基葡糖苷酸（ethyl glucuronide，EtG）、乙基硫酸盐（ethyl sulfate，EtS）、磷脂酰乙醇（phosphatidyl ethanol，PEth）和缺糖转铁蛋白（carbohydrate-deficient transferrin，CDT）。传统方法检测血、尿、呼气的酒精含量仅能测出1天内的饮酒行为，尿EtG和EtS能检测前几天内的饮酒行为，且与饮酒量相关，而CDT、PEth、毛发EtG/EtS比值评估时间更长，饮酒可以使CDT升高近2周，PEth升高近3周，毛发EtG或EtS升高近1月。这些指标的检测可以帮助医生更准确地掌握病人的饮酒情况。其次，亟待加强对肝移植前后ALD患者规范的心理评估和干预。目前临床尚缺乏相应的路径机制，肝病和消化科医生难以评估患者能否真正戒酒，也难以达到有效的心理识别和辅导。专业人员的配备、机构的设置或对医务人员的专业培训非常必要。最后，移植中心对患者的健康教育、稳定和谐的家庭和社会环境、积极的生活态度及健康的心理素质也是ALD患者在肝移植后管理的重要内容。

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（收稿：2013-10-07）

（校对：陈从新）

Severe alcoholic hepatitis and liver transplantation

Zhang Min.
Center of Liver Transplantation，302nd Hospital，Beijing

Severe alcoholic hepatitis；Liver transplantation；Spree；Relapse

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.004

100039北京市解放军第302医院肝移植研究中心/内科

张敏，女，42岁，医学博士，副主任医师。主要从事肝病与肝移植后管理的临床与基础研究。E-mail：gcmw2001@163.com