酒精性肝病治疗进展*

徐 亮 综述，宓余强 审校

·综述·

酒精性肝病治疗进展*

徐 亮 综述，宓余强 审校

酒精性肝病是影响人们健康的常见肝病之一。积极预防、合理治疗可以有效地控制病情进展。过量酒精摄入是导致人体疾患的主要原因，重症酒精性肝病的治疗为该病治疗的重点和热点。Child-Pugh分级、Maddrey判别函数、MELD模型、GAHS评分、年龄-胆红素-INR-肌酐（ABIC）评分及Lille评分可较好地预测预后，评判疗效。肝移植仍为终末期酒精性肝病的主要治疗手段。

酒精性肝病；肝功能评价模型；糖皮质激素；治疗

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于大量饮酒所致的肝脏疾病，初期通常表现为肝细胞内的脂肪沉积，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭[1]，是西方国家晚期肝病的最主要原因。我国成人群体酒精性肝病患病率为4.3%～6.5%[2，3]，呈逐年上升趋势[4]。已成为我国一个不可忽视的问题。本文对ALD治疗的研究进展情况介绍如下。

1 治疗前评估

有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度及近期生存率[5]，主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数（Maddrey判别函数，即DF，公式为4.6×PT（s）差值+TBil（mg/dl））、终末期肝病模型（MELD score，3.8×loge（bilirubin in mg/dl）+11.2×loge（INR）+9.6×loge（creatininemg/dl）+6.4）、GAHS（Glasgow ASH Score，包括年龄、外周血白细胞计数、血清肌酐、国际标准化比值、血清胆红素水平等，每项指标给予评分1～3分，5项指标评分加和为Glasgow评分总分）和ABIC评分（年龄、血清胆红素、INR和血清肌酐评分）和Lille评分（包括年龄、肌酐、白蛋白、PT、入院时及入院7天后胆红素水平）。其中Maddrey判别函数有较高价值，DF≥32而不进行治疗，1个月自然生存率大约为50%～65%[6]，MELD评分在第一周有2分以上的改变时就能预测住院期间死亡率，MELD积分＞18、Glasgow评分＞8也是患者预后差的指标，ABIC评分常用于评价药物疗效和计算评价药物疗效的样本量，Lille评分的2个新阈值可预测患者6个月生存率[7]。

2 基础治疗

2.1 戒酒研究证实[8]无论肝脏损害严重程度如何，戒酒是最重要的治疗措施和目标，任何时候戒酒都可以改善临床预后，能够降低ALD患者并发症的风险和死亡率，延缓肝病进程。γ-氨基丁酸受体激动剂巴氯芬能提高酒精依赖患者的戒酒率，能安全、有效地预防晚期ALD患者戒酒后复发[9]，未来可能用于治疗ALD的酒精依赖。由于治疗酒精依赖的药物有潜在的副作用，不推荐用于晚期ALD患者。

2.2 纠正营养不良酒精性脂肪性肝炎（alcoholic steatosis hepatitis，ASH）患者常有营养不良，因此需要评估营养状态。酒精性肝病患者需良好的营养支持，应在戒酒的基础上提供高蛋白，低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸。除肝性脑病外，应保证每日的蛋白摄人量为1.5 g/kg[10]。

2.3 处理其他并存危害因素吸烟和酒精滥用能协同作用促进心血管疾病和肿瘤（包括肝癌）发生，因此戒烟对改善酒精滥用患者预后非常重要。同时还应及时发现并处理并存因素，包括肥胖、胰岛素抵抗、营养不良、吸烟、铁超载和病毒性肝炎[5]。

2.4 保肝药物治疗美他多辛可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常[11]；S-腺苷蛋氨酸、甘草酸制剂、水飞蓟素类、双环醇、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化，抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标及肝组织情况[1]。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。目前有多种抗肝纤维化中成药或方剂，可用于酒精性肝病肝纤维化。

3 并发症治疗

3.1 处理酒精戒断综合征（Alcohol withdrawal syndrome，AWS）AWS是酒精依赖患者突然停止或减少饮酒所引起的一系列症状和体征。轻中度的AWS常发生在饮酒后的6～24 h内，症状包括血压升高、脉搏增快、震颤、反射亢进、烦躁、焦虑、头痛、恶心和呕吐，可以进展为以震颤性谵妄、癫痫、昏迷、心脏骤停和死亡为特征的重症AWS[12]。苯二氮卓类药物既可以缓解戒断症状，又可以降低癫痫和／或震颤性谵妄的风险，被认为是AWS的“金标准”治疗方法[13]。长效类药物安定、利眠宁对癫痫发作和谵妄有更好的保护作用，短、中效类药物劳拉西泮、奥沙西泮对老年人和肝功能异常者更为安全。巴氯芬还具有防止复发的作用[14]。

3.2 其他并发症的预防和治疗患者常出现急性肾衰竭（最常见的原因是1型肝肾综合征和肾小管坏死），对生存预后产生负面影响，应及时扩容、早期处理肝肾综合征。避免造影剂相关肾病的发生[15]。1/4的重症患者入院时已存在感染[16]，全身炎症反应综合征既能反映与ASH有关的炎症，也能反映现症细菌感染，及时监测、反复筛查各种生物标本和密切观察临床表现，以早期发现感染，但早期经验性应用抗生素因缺乏科学依据而存在争议。还应重视酒精性心肌病、酒精性肠病、胰腺炎等、周围神经病等的防治。

4 重症酒精性肝炎（severe alcholic hepatitis，SAH）的药物治疗

4.1 糖皮质激素（glucocorticosteroid，CS）最新的研究认为CS能显著降低DF≥32或有肝性脑病患者的死亡率，3项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT试验）表明接受CS治疗患者比未接受此治疗患者的28天生存率高[5]，因此对预后评分模型预测早期病死率较高的重症ASH患者推荐使用CS。目前推荐SAH患者的CS适应证为：DF≥32、终末期肝病模型评分（MELD）＞15、GAHS评分≥9、Lille评分≥0.45或合并肝性脑病的患者。最常用的方案为：甲基泼尼松龙40 mg/d，共28天，治疗结束时可一次性停药或在3周内逐渐减量[17]。国内学者经过长期的临床观察和探索认为[18]，应用CS治疗的优化指标：SAH患者32≤DF＜50、血清总胆红素＞171 μmol/L，直接胆红素/总胆红素＞60%。具体的方法是：甲基强的松龙120 mg，1次/d，静脉滴注，将第3天血清总胆红素下降10%以上或第7天下降30%以上作为对CS有反应的指标，然后根据总胆红素的水平改为口服强的松30～60 mg/d。如果不能达到上述任一指标，说明患者对CS不敏感，可以直接停药。短期给予较高剂量CS冲击可有效改善患者肝脏功能、缓解临床征状，同时降低CS不良反应发生的风险[19]。感染和消化道出血或肝肾综合征的高风险不仅限制CS的应用，也会使患者对激素的应答降低。这些并发症相对稳定后也可以考虑同时应用CS。7天后的Lille评分≤0.45说明CS治疗有效可继续应用，＞0.45预示CS应答不良，＞0.56建议立即停止使用，可改用己酮可可碱，后者推荐为脓毒症患者的一线治疗[20]。故应尽早明确CS治疗无应答患者，确定停止激素治疗的时机和限制不必要的使用激素。

4.2 己酮可可碱（Pentoxifylline，PTX）PTX因具有抗氧化和抗肿瘤坏死因子的作用而应用于SAH患者。DF≥32的SAH患者接受PTX治疗比安慰剂治疗的6个月生存率高，且能降低肝肾综合征的发病率[21]。也有认为DF≥32的SAH患者的敏感性分析未显示出PTX治疗组和安慰剂组的生存率有显著差异。270例SAH患者的随机对照试验发现，氢化泼尼松与PTX联合治疗并未取得多于CS单独治疗的益处[22]。

4.3 N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用，一项随机对照试验观察到N-乙酰半胱氨酸与CS联合治疗比单独使用CS治疗的1个月生存率高[23]。联合治疗后患者出现肝肾综合征和感染的比例降低，两者可能存在协同效应。但治疗策略和最佳使用时间还需进一步研究。但亦有研究未能证实N-乙酰半胱氨酸治疗ASH优于安慰剂[24]。

4.4 其他治疗肝脏支持治疗能改善循环障碍和肝肾功能指标，但还没有相关的随机对照试验进一步证实。抑制、阻断ALD患者炎症反应进程一直是研究的重点，因此有学者根据在小鼠体内试验及体外培养枯否细胞的研究结果，提出通过调节脂联素/白介素-l0/血红素氧化酶-l途径，早期抑制ALD患者非获得性免疫紊乱、降低炎症反应[25]。新的治疗途径也在积极尝试探索中，如将粒细胞净化用于SAH的治疗，通过特殊的体外吸附系统选择性地移除血液循环中激活的粒细胞（包括中性、嗜酸性、嗜碱性粒细胞）及单核细胞，减少炎症介质如TNF-α、IL-2、6、8、12水平，同时降低粒细胞中TNF-α受体的表达、增加肝细胞生长因子水平等。

5 肝移植

相当数量的SAH患者经过戒酒和药物治疗后很难恢复健康。如果包括戒酒在内的药物治疗3个月后未见有效的改善，SAH和肝硬化患者自然恢复的可能性很小。欧洲肝移植注册数据的分析表明，ALD患者首次肝移植后1a、3a、5a和10a生存率分别为84%、78%、73%和58%。由于一部分患者戒酒6个月后肝病有所恢复，可以避免肝移植（A1），所以肝移植指征仅限于晚期失代偿患者，如Child-Pugh评分11～15分和（或）MELD≥15分[5]。肝移植后恶性肿瘤的发病率可能更高，尤其是上呼吸道和上消化道肿瘤，ALD比其他肝病患者肝移植后因新生肿瘤死亡的发病率至少高2倍，这些恶性肿瘤也是导致晚期ALD死亡的重要危险因素，因此移植前也应排除此部分人群。另外移植前应常规筛查心血管疾病，评估胰腺功能、肾脏功能和营养状态，检测中枢和周围神经病变、肌病和心肌病。

6 小结

酗酒是世界范围内普遍存在的现象，由此导致的ALD严重影响了人们的身体健康，目前仍无特效的治疗手段。ALD的治疗方法主要为戒酒、营养支持及对症治疗。Child-Pugh分级、Maddrey判别函数、MELD模型、GAHS评分、ABIC评分及Lille评分等无创评判方法可较好地预测预后、评判疗效，具有较好的临床应用价值。SAH患者预后较差，可以考虑应用激素治疗、肝移植等，同时应注意防治酒精导致的其他脏器损伤。

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（收稿：2013-10-17）

（校对：张骏飞）

Progress in treatment of alcoholic liver disease

Xu Liang，Mi Yuqiang.
Institute of Liver Diseases，Second People’s Hospi－tal，Tianjing 300192

Alcoholic liver disease（ALD）is one of the most common liver diseases.The treatment of severe alcoholic hepatitis（SAH）and the control of alcohol abuse are the hot spots in this field.Child-Pugh class，Maddrey discriminate function，the model of end-stage liver disease（MELD），Glasgow alcoholic hepatitis score，age/bilirubin/INR/creatinine（ABIC）score，and Lille score systems can be used to predict the prognosis of patients with SAH.Liver transplantation is still the major treatment for patients with ALD at end-stage illness.

Alcoholic liver disease；Independent predictor；Glucocorticoids；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.029

天津市卫生局科技处基金（编号：09KZ10/12KG119）

300192天津市第二人民医院天津市肝病医学研究所/中西医结合二科

徐亮，男，33岁，医学硕士，主治医师。主要从事脂肪性肝病和病毒性肝病的临床与基础研究。E-mail：xuyangliang2004@sina.com

宓余强，E-mail：yuqiangmi68@163.com

E-mail：xuyangliang2004@sina.com