入院时尿酸水平和急性缺血性脑卒中出院结局不良的关系

赵亮 贾茹 胡亚军 康玲伶 窦志杰 米艳娟 高燕军 佟伟军

脑卒中是世界上导致人类残疾的首要原因，是人类死亡的第二位常见原因[1]。在中国，脑卒中位于居民死因第一位[2]，脑卒中粗死亡率城市为126.3/10万人年，农村为152.1/10万人年[3]。缺血性脑卒中占所有脑卒中类型的88%[4]。脑卒中对社会造成的高负担，使其成为我国重要的公共卫生问题。

尿酸是外源性和内源性核蛋白以及嘌呤的代谢产物，近年来，高尿酸血症患病率明显增加[5]。一些大样本研究表明高血清尿酸水平可以预测心血管疾病，如心肌梗死[6]。高尿酸是高血压的独立预测因子[7]，与颈动脉[8]和冠状动脉粥样硬化[9]显著相关。尽管尿酸和脑卒中的一些传统危险因素高度相关，但尿酸和脑卒中预后之间的关系仍无公认结论：最近一项研究[10]显示尿酸和急性缺血性脑卒中早期神经功能改善以及长期结局之间无统计学关联，而Weir等[11]对2498例患者进行研究显示，入院时高尿酸是脑卒中不良预后的一个独立预测因子，也有研究结果显示[12]高尿酸是脑卒中预后的保护因子。该研究采用回顾性队列研究方法，探讨了急性缺血性脑卒中患者入院时尿酸水平与出院结局不良的关系，旨在为预防和治疗急性缺血性脑卒中提供科学依据。

1 对象和方法

1.1研究对象连续性纳入2009-06-01-2013-05-31河北省承德医学院附属医院神经内科住院的所有急性缺血性脑卒中患者共3334例。诊断标准：(1)所有病例符合中国脑血管病防治指南(2004)缺血性脑卒中诊断标准；(2)血糖偏高的诊断标准：空腹血糖>6.1 mmol/L；(3)吸烟定义[13]：平均每天吸烟1支及以上并连续1年及以上者；(4)饮酒定义[14]：平均每周饮酒50 g(啤酒和果酒按相当的酒精含量计)及以上并连续饮1年及以上者。纳入标准：(1)初发或复发急性缺血性脑卒中；(2)经CT或MRI检查确诊。排除标准：(1)明确的肿瘤病史、自身免疫性疾病史；(2)入院前有明确感染性疾病史；(3)有严重肝、肾疾病；(4)病前任何原因所致日常生活不能自理者；(5)短暂性缺血性脑卒中发作(TIA)。

1.2方法采用回顾性队列研究方法，采用统一设计的调查表，收集调查对象的相关资料，包括人口学、生活方式、临床表现、现病史、既往史、体格检查、实验室检查、影像学检查等。结局定义：患者出院时由经过培训的神经内科主治医师，按照改良Rankin量表评分(modified Rankin scale，MRs)对所有研究对象进行评分：MRs<3分为结局良好，MRs≥3分为结局不良。如果死亡，则由医院内部的死因鉴定委员会确定其死因，由主治医生填写病例死亡登记表和死亡证明书，并将死亡的相关信息填写在病例调查表中。运用五分位数法将入院时患者血尿酸分成5个水平，比较不同血尿酸水平患者间结局不良发生率的差异。

1.3统计学处理用EpiData3.1软件建立数据库，并采取双人双录原则，形成最终数据库。应用SAS9.2软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数间比较采用t检验，偏态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，比较采用秩和检验；计数资料采用率表示，比较用卡方检验。采用非条件Logistic回归分析，将入院时尿酸水平按五分位数法分组，以第四分位组为参比，计算其余各组相对于参比组发生不良结局的比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(95% confident interval，95%CI)。取双侧α=0.05。

2 结果

2.1一般情况共3334例患者入组，年龄20～97岁，平均(63±12)岁。其中男性2210例(66.3%)，女性1124例(33.7%)，住院天数1～235 d，中位数为16 d，四分位数间距为7 d，从发病到入院时间为1～192 h，中位数为48 h，四分位数间距为108 h，结局良好组共2343例(70.3%)，结局不良组共991例(29.7%)，其中死亡49例(1.5%)。

2.2不同结局组间入院基线特征比较不同结局组间年龄、性别构成、住院天数、发病至入院时间、入院时NIHSS评分、缺血性脑卒中首次发病、饮酒、房颤史、舒张压、心率以及血糖、三酰甘油、尿酸、肌酐水平之间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组间其余因素比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。具体结果见表1。

表 1 结局良好组和结局不良组入院时基线特征比较

注：*以中位数(四分位数间距)表示

2.3入院时尿酸水平与急性缺血性脑卒中出院结局不良的关系具体结果见表2和图1。不同尿酸水平患者结局不良的发生率间比较差异有统计学意义(χ2=21.78，P=0.0002)。以第四分位数组(297～351 μmol/L)作为对照组，进一步行卡方检验显示，第一分位数组(≤212 μmol/L)、第二分位数组(212～255 μmol/L)和第五分位数组(>351 μmol/L)分别和第四分位数组的结局不良发生率比较差异有统计学意义(分别为20.87、8.53和6.45，均P<0.05)。尿酸水平最低分位数组和最高分位数组的结局不良发生率较高有统计学意义，第四分位数组的结局不良发生率最低，入院时尿酸水平与出院结局不良发生率之间整体呈现近U型关系。

表 2 不同尿酸水平患者结局情况比较 〔n(%)〕

注：与尿酸297～351 μmol/L组比较，*P<0.05

与尿酸297～351 μmol/L组比较，*P<0.05

图1入院时不同尿酸水平ACI患者结局不良发生率比较

将表1中不同结局组间差别有统计学意义的14个因素，先进行单因素非条件Logistic回归分析，结果表明，与结局不良发生率有关的危险因素有年龄、性别构成、住院天数、从发病到入院时间、入院NIHSS评分、缺血性脑卒中首发、饮酒、房颤史、舒张压、心率、高血糖、三酰甘油及尿酸13个(均P<0.05)。将上述单因素非条件Logistic回归分析有统计学意义的危险因素进行多因素非条件Logistic回归模型进行拟合，结果显示，最终进入模型的危险因素有年龄、住院天数、入院NIHSS评分、缺血性脑卒中首发、饮酒、房颤史及尿酸7个(均P<0.05)。除尿酸外，将进入模型的其他6个危险因素作为混杂因素进行调整，以尿酸水平第四分位数组为参比组，入院时尿酸水平的第四分位数组发生结局不良的危险最低，第一、二、三、五分位数组发生结局不良的危险是第四分位组数的1.658、1.430、1.638、1.474倍。经趋势性检验结果显示患者入院时尿酸水平与其出院结局不良发生率之间无线性趋势关系(P>0.05)。具体结果见表3。

表 3 入院时尿酸不同水平发生急性缺血性卒中不良结局的关系

3 讨论

该研究结果显示，患者入院时尿酸水平和出院结局不良发生率之间呈现近U型关系，将入院时尿酸水平按五分位数法分组后，较高水平组和较低水平组患者发生结局不良的危险性较高，而第四分位数组患者发生结局不良的危险性最低，提示尿酸水平较低或者较高均不利于急性缺血性脑卒中预后。虽然该研究为观察性研究，但在排除了入院时急性缺血性脑卒中病情的严重程度以及其他影响急性缺血性脑卒中预后的危险因素的作用后，入院时尿酸水平仍与出院结局不良发生率之间存在着较强的关联性，在一定程度上提示入院时尿酸水平与出院结局不良发生率之间存在着因果关系。

有许多研究结果显示尿酸水平和心血管事件之间存在J型关系[15-16]，即对尿酸水平四分位数法后，第二分位数组发生心血管事件的危险最低。Fang等[16]从1971～1992年对5926例不同种族的研究对象进行随访的前瞻性队列研究发现，对尿酸进行四分位数法后，无论是白种人还是黑种人，男性第二分位数组的年龄经调整后心血管死亡率最低，随后逐渐增高。 Seet等[8]对503例急性缺血性脑卒中患者进行前瞻性队列研究，结果显示患者入院时尿酸水平和发病后12个月时的神经功能结局之间呈U型关系，尿酸水平在340～410 μmol/L组神经功能结局不良发生率为14%，尿酸水平<280 μmol/L组和>410 μmol/L组神经功能不良结局发生率分别是36%和27%；第一、二和四分位数组相对第三分位数组的OR(95%CI)分别是2.54(0.89～6.92)、2.41(0.87～6.52)、3.27(1.23～8.89)。该研究结果同样显示较低和较高尿酸水平均不利于急性缺血性脑卒中出院的预后。

一项对1722例急性缺血性脑卒中患者进行随机对照临床试验研究[17]显示，在发病后90 d时接受抗氧化剂组的MRs评分总体小于安慰剂组，表明抗氧化剂的使用对于急性缺血性脑卒中患者的神经功能改善具有一定的作用。尿酸是人体内含量丰富的水溶性抗氧化剂，通过黄嘌呤脱氢酶(XDH)或黄嘌呤氧化酶(XO)降解嘌呤形成，它能够清除过氧化氢和羟自由基阻止硝基酪氨酸形成过氧亚硝酸盐[18]，维持细胞外超氧化物歧化酶[19]。研究表明尿酸的抗氧化性质利于阻止多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的发生和发展[20]。所以该研究中入院时较低尿酸水平组可能因缺少尿酸的抗氧化作用，从而使缺血性脑卒中患者发生结局不良的危险性增加。

综上所述，该研究结果显示低尿酸水平和高尿酸水平均是急性缺血性脑卒中出院结局预后不良的因素。针对急性缺血性脑卒中患者血尿酸水平进行不同程度的调节使其达到一个适当的水平，这对于急性缺血性脑卒中的预防和治疗可能具有重要意义，但其具体临床应用疗效还需要更多的长期前瞻性研究与随机对照临床试验研究证实。

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