神经网络与记忆

崔亚迪，商亚珍

(河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所，河北承德 067000)

记忆是大脑重要的高级神经功能活动过程，通常认为，记忆是在客观刺激的作用下，神经有关部位建立暂时联系，在客观刺激终止以后，这些暂时神经联系以某种痕迹的方式保留在头脑中，在一定的条件下又会重新活跃起来。巴甫洛夫认为，记忆是大脑皮层暂时神经联系的建立、巩固和恢复过程。记忆的分类有多种，根据记忆的储存和回忆方式可分为陈述性记忆和非陈述性记忆;根据记忆保留时间的长短可分为短时程记忆、中时程记忆和长时程记忆;根据记忆内容的变化可分为形象记忆、抽象记忆、情绪记忆和动作记忆。目前，神经科学家对神经网络与记忆的研究较为深入，积累了大量的研究成果，本文就这方面的研究做一综述。

1 记忆的脑功能定位

1.1 大脑皮层联和区 人脑中除了躯体感觉区、运动区、视觉区、听觉区以外，包括额叶皮层的大部，顶、枕和颞叶皮层的其它部分都称为联合区。它接受来自多方面的信息，通过广泛的神经网络联系，可对信息进行加工、处理，成为记忆的最后储存区域。加拿大医生Penfield用电刺激癫痫病人颞叶皮层外侧表面，可以引起患者对往事的回忆;刺激颞上回，会引发视、听觉方面的形象记忆。额叶皮层在短时程记忆中起重要作用。在脑皮层的额叶，其次是顶叶和颞叶,会发生脑的增龄性萎缩，此时记忆受到明显影响，会缓慢下降。阿尔茨海默病的脑萎缩发生率更高，全脑弥漫性，以额叶最明显。短时情节与长时情节的提取加工都与外侧额叶有关，它们有共同的提取机制，都与外侧额叶皮层及前额叶皮层相关[1]。

1.2 海马及其邻近结构 海马是边缘系统的重要组成部分，在记忆的建立和巩固中起到重要的作用。目前的研究认为，和短期记忆有关的神经结构是海马回路。海马回是记忆牢固的关键角色，海马回处于侧脑室下中央位置，使其能接触到不同皮质，达到宏观的调整，记忆会暂存于海马回，最长达两年。在睡眠时，记忆在海马回不断唤起，让记忆在脑皮质中保持得更深，当记忆与海马回不再相连，长期记忆即形成。海马结构的完整是空间学习记忆的基础，海马区受损会影响大鼠学习记忆，这和临床患者表现出的健忘和痴呆一致[2]。海马的CA1区在学习记忆的过程中，对信息的处理和加工发挥了关键的作用。有研究表明[3],海马区的神经元易受缺血缺氧影响，若由于环境因素而引起神经元变性、坏死，从而导致其丢失，则会不同程度地影响个体的学习记忆功能。

1.3 其它脑区 丘脑的损伤也可引起记忆丧失，但主要引起顺行性遗忘，而对已经形成的久远记忆影响较小。杏仁核参与和情绪有关的记忆，主要是通过对海马活动的控制而实现的。Laurent等[4]通过向大鼠基底外侧杏仁核区注射NMDA受体拮抗剂，发现其会损害大鼠的条件恐惧记忆与再记忆。人脑中负责存取长期记忆的区域是前扣带脑皮层,短期记忆依赖于海马区域中的神经元网, 随着时间的流逝,短期记忆依赖人脑中前扣带脑皮层区域中的神经元网转变为长期记忆。

2 突触及长时程增强效应(LTP)与记忆

随着在细胞及分子水平上对中枢神经系统的研究不断加深，许多实验表明，在记忆的过程中发生了细胞、分子水平的改变，如突触形态改变，离子的变化，大分子结构改变。

突触可塑性构成了学习记忆的基础，突触可塑性包括突触传递可塑性、发育可塑性和形态的可塑性，改变突触可塑性形成机制可影响记忆，且在记忆的相关脑区可见突触重塑。记忆相关脑区突触数目减少、突触素含量降低与衰老性记忆功能衰退有密切关系。

长时程增强效应(LTP)作为记忆的电生理指标，反映了在突触水平上的信息存储过程，是记忆的分子基础。LTP的损害与一些神经退行性疾病密切相关，为研究记忆的神经机制提供了理想模型[5]。LTP形成后，动物的学习能力增强;LTP被阻断后，动物的学习能力下降。

3 神经生物化学机制

3.1 蛋白质合成与记忆 在记忆产生的过程中，蛋白质增加，并有新的蛋白质或肽生成。若抑制蛋白质的合成，可影响记忆过程。C-Jun可改善短时程记忆而阻断长时程记忆。Lisa等[6]在大鼠脑内观察到C-Jun蛋白在训练后表达升高。在AD病人脑中，一些参与神经递质释放和再利用过程的功能蛋白水平出现明显下降[7]。环磷腺苷反映元件结合蛋白(CREB)是一种转录因子，与海马特定类型的LTP和长时记忆有关,在晚期LTP维持中发挥重要作用[8]。NMDA受体由三种不同的亚基NR1、NR2、NR3组合而成，近期有研究表明[9]，NR2A缺失的小鼠，其快速获得性空间工作记忆发生障碍。Mathur等[10]研究发现，在3月龄小鼠全身给予选择性NR2B拮抗剂，可破坏其恐惧记忆，随着年龄的增长，该效应会减弱。但是，Routtenberg等[11]认为，突触中蛋白质合成并不是长时记忆的分子基础，长时记忆的形成不完全需要蛋白质合成。

3.2 核酸及原癌基因与记忆 记忆的生化学说认为, 神经元内部的mRNA通过对酶的控制，决定着突触部位神经递质的释放及相应蛋白质的合成, 进而影响着记忆过程。海登通过动物实验认为,RNA是记忆的分子载体,使用药物或RNA酶抑制RNA的合成，可对记忆造成影响。研究发现[12]，利用基因芯片技术分析AD病人脑中某些参与递质释放和再利用相关的基因,其表达水平下降，而编码其它功能的突触基因无变化。与学习记忆关系密切的主要是C-Fos、C-Jun两大家族，它们是可被第二信使诱导的原癌基因。Pltenk等[13]认为，C-Fos和C-Jun编码的Fos和Jun是转录因子AP1的主要成分，两者形成异源二聚体，影响原癌基因的表达，进而影响LTP,对学习和记忆产生影响，而长期记忆的形成与c-fos的表达密切相关。研究发现，小鼠的海马锥体细胞轴突中存在原癌基因H-ras，其在LTP与学习记忆的突触前肉瘤蛋白/丝裂原活化蛋白激酶信号中发挥作用[14]。

3.3 神经肽与记忆 目前已鉴定的脑神经肽有约20多种，影响记忆的肽主要有下丘脑垂体神经肽、阿片肽，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑素(α-MSH)、加压素、阿片肽和P物质等。在记忆形成的过程中，去甲肾上腺素能系统与记忆形式有关[15]。α-MSH有乙酰化及去乙酰化两种，乙酰化的活性更强，若含量减低，可引发老年鼠记忆能力衰退。皮下或脑室注射CCK-8肽，可预防大鼠实验性遗忘症。在学习前给予ACTH，可以延缓条件反射的消失时间，其作用主要是促进短时记忆，可直接作用于脑，激活腺苷酸环化酶，增加cAMP生成，促使蛋白磷酸化，从而形成新的蛋白质。其它神经肽，如脑肠肽P物质,是发现的最早的神经肽，与记忆的功能有关，且对中枢神经系统有保护作用，主要增强记忆的巩固过程,在边缘区的分布也比纹状体其它部位分布得密集。加压素可能是通过NE、DA、GABA递质系统来加强学习和记忆活动的，老年人用加压素喷鼻，他们的记忆效率明显提高。加压素具有减缓条件反射的消退、增强记忆、提高长时记忆的功能。

3.4 神经递质与记忆 神经元在兴奋时可释放将近50种递质，神经递质为神经元间的传递物质。中枢胆碱能神经系统中，大多神经元都分布在纹状体、海马等部位[16]，此系统含有极丰富的递质，乙酰胆碱(Ach)就是其中重要的一种，在学习和记忆的过程中都有其参与。胆碱能突触的功能与短期记忆有关，在海马环路中, 阻滞M型受体可抑制信息由短时储存系统向长时储存系统的转移。有研究显示[17],当胆碱能递质系统受到损害时，若注射一定量的神经生长因子(NGF)，除了能避免神经元损失，还可使胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性增强，从而促进Ach的合成量，进而恢复一定程度的记忆能力。最近亦有研究发现[18]，抗胆碱酯酶AchEⅠ可以提高突触间隙的Ach含量，进而增进记忆能力;另一方面，也可明显改善老年痴呆患者的健忘症。兴奋性神经递质谷氨酸，可通过其受体而介导一系列高级神经活动，通过药物阻断NMDA受体或构建无NMDA受体的大鼠模型，可导致大鼠记忆力缺陷，无法进行迷宫学习。激活的NMDA受体可引发空间记忆的储存，大鼠腹腔注射非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801，可破坏发育期大鼠空间记忆能力[19]。在动物实验中，观察到海马去甲肾上腺素释放增加可提高大鼠记忆能力。此外，5-羟色胺(5-HT)能神经系统与胆碱能系统存在交互作用。在有关海兔缩鳃反射的研究中,发现5-HT是位于感觉神经元和运动神经元间的传递递质。5-HT3受体可改善由东莨菪碱所致的记忆障碍，其机制可能为增加乙酰胆碱的含量而起到对记忆的改善作用。5-HT7受体分布在丘脑、杏仁核和下丘脑，可巩固大鼠记忆，其受体激动还能逆转由东莨菪碱引起的记忆障碍[20]。GABA作为重要的抑制性神经递质，可降低大鼠在一次性被动回避性条件反射中的成绩，若给予阻滞剂，则可提高成绩。

3.5 其它与记忆相关的物质 研究发现, 一些钙离子稳态、酶[21]、细胞因子[22]等都与记忆机制有关。研究证明，通过调节细胞内钙离子浓度，可达到增强突触可塑性和学习记忆能力，钙离子可通过膜通道进入细胞内，也可通过三磷酸肌醇或对兰尼碱敏感的受体从细胞内部释放[23],从而调控下游信号因子，对LTP起作用，参与到记忆过程中。CaMKⅡ、某些蛋白激酶(如PKA)、胞外信号调节激酶等是突触可塑性和记忆相关的正调控因子。腺苷酸环化酶1在前脑中的表达，可以促进LTP与记忆过程。钙调神经磷酸酶和PP1则为记忆的负调控因子。雄激素对记忆也有影响。Cherrier等[24]对男性AD患者肌肉注射睾酮6周后发现，治疗组睾酮水平明显升高，其记忆力有所改善。此外，脱氢表雄酮(DHEA)能促进神经细胞轴突生长，改善大脑5-羟色胺水平。脑源性神经营养因子(BDNF)参与短时记忆和长时记忆过程，并且在LTP的诱导和维持、海马依赖性学习中起关键作用[25]。

4 结语

人们已经逐步意识到脑内并非存在单一记忆系统，大脑内各个功能区之间存在特定的神经通路，记忆的过程是由神经元共同的活动构成的，记忆有多种类型，其贮存部位及提取路径都不相同。虽然目前人们对记忆的机制还处于不断的摸索阶段，但是随着科学技术水平的提高，在总结前人大量的实验研究结果的基础上，对记忆机制的研究将会不断深入，人脑中错综复杂的神经网络与记忆机制的神秘面纱也将逐渐揭晓。

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