药物治疗心力衰竭新进展

赵 凯 综述，李永健 审校

(天津市南开医院心血管内科 300100)

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心血管疾病发展的最后阶段，已成为世界范围内主要公共卫生问题。随着人口老龄化和对急性心肌梗死、高脂血症、高血压病二级预防水平的提高，HF的发病率和医疗耗资日益增加。据统计，欧洲47个国家近10亿人口中，HF患者约占5%，美国总人口的2.3%亦受到了HF的影响[1]。我国HF患者已达400万，用于HF诊断和治疗的医疗卫生支出高于其他疾病。治疗HF是对心脏疾病干预治疗的最后机会，以往HF的治疗重点是强心、利尿、扩血管，目前HF的常规治疗是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、利尿剂。为了更有效地治疗HF，提高患者的生存率，人们在不断探索新型药物。本文就近几年国内外最新用于治疗HF的药物予以综述，以期指导临床治疗。

1 血管加压素受体拮抗剂

精氨酸加压素(AVP)的过量分泌导致血管收缩，加重了HF时的液体潴留。托伐普坦是一种非肽类AVP 2受体拮抗剂，可以阻断肾小管细胞的V1a、V2受体，具有排水不排钠的特点，可改善肾功能，减少袢利尿剂的用量，特别适用于HF合并低钠血症的患者。HF患者血中AVP水平随病情严重程度而增加，Vaduganathan等[2]研究表明短期应用托伐普坦可改善HF患者血流动力学效应和低钠血症。EVEREST研究是一项评价托伐普坦治疗HF住院患者长期效应的前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照研究[3]，共入选了4 133例急性失代偿性HF患者，观察口服托伐普坦的临床疗效和对死亡率的影响。结果表明容量负荷过重的HF患者服用托伐普坦后出现体质量下降、呼吸困难和水肿减轻，长期治疗未见病死率降低，心血管死亡及住院的复合终点无显著性差异，提示不必采用托伐普坦进行长期治疗。因此托伐普坦作为仅促水排泄的药物，与促水钠排泄的药物联合应用更为适合。

2 窦房结抑制剂

伊伐布雷定是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，通过抑制窦房结舒张期去极化的作用，从而达到减低心率的作用；同时它对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化都没有影响。SHIFT试验旨在观察伊伐布雷定对因心力衰竭加重而再次住院的影响[4]。该研究的患者在使用β受体阻滞剂之后加用伊伐布雷定，能够进一步改善心力衰竭患者的预后，降低病死率、提高患者的生活质量，同时明显减少医疗花费。最新SHIFT心脏重构亚组分析显示，伊伐布雷定能够逆转左室收缩功能不全的HF患者的心脏重构。SHIFT生活质量亚组显示，伊伐布雷定组患者堪萨斯州心肌病生活质量评分和NYHA分级显著改善，心血管死亡及再住院率显著降低[5]。这两项新的研究提示伊伐布雷定长期应用可以使HF患者心脏重构逆转和生活质量提高。基于此，2012欧洲ESC心力衰竭指南明确指出伊伐布雷定可显著提高HF患者生活质量[6]，降低HF再住院率，亦可替代不能耐受β受体阻滞剂的患者。

3 新型肽类激素

松弛素是人类松弛肽-2的重组体，具有多种生物活性，可舒张血管、改善器官血流，保护脏器免受急性损伤。RELAX-AHF研究共入选了1 161例急性HF患者[7]，在标准治疗基础上加用松弛素。结果显示与接受安慰剂治疗的患者相比，松弛素治疗的患者HF症状显著改善；住院期间HF症状恶化事件减少45%，监护室住院时间减少近半天，总住院时间减少近1 d；6个月全因死亡降低37%，心血管相关死亡显著降低，但未降低HF患者的再入院率。该研究提示松弛素可改善急性HF患者症状，值得进一步临床研究。

4 新型正性肌力药物

Omecamtiv mecarbil是一种小分子的心脏肌球蛋白直接激活剂，使肌动蛋白和肌球蛋白之间的弱结合变成强结合，心肌收缩射血时间延长，对心肌细胞内钙浓度无影响。最近公布的一项双盲、安慰剂对照、交叉设计的Ⅱ期临床试验结果显示，在45例稳定性HF和左室收缩功能不全的患者中，Omecamtiv mecarbil呈剂量依赖性地提高了左室射血时间和每搏输出量，同时伴有心率的轻度下降，且具有良好的安全性[8]。这些研究结果说明与传统的正性肌力药物相比，有效剂量的Omecamtiv mecarbil在不影响收缩压和心率、不增加心肌耗氧量、不诱发致命性心律失常的同时，还可明显改善心肌细胞的舒张功能。这些特点无疑将使Omecamtiv mecarbil成为一种临床应用前景广阔的抗HF药物。

5 新型利尿剂

腺苷受体拮抗剂作为一种新型利尿剂正逐渐崭露头角。腺苷是影响肾功能的重要因素，抑制腺苷能够延缓肾功能恶化，代表药物是腺苷α1受体拮抗剂KW3902。CKI201研究检测了该药对急性失代偿性HF伴有水肿和肾功能受损患者的利尿效果，结果表明：6 h尿量呈剂量依赖性增多(60 mg组除外)，血肌酐水平下降，但未达到显著性差异。CKI202研究评价了药物对利尿剂抵抗的患者的疗效，显示该药仍然有效[9]。Kiesman等[10]研究结果显示KW3902可明显减轻HF患者的水肿，保护肾功能。

6 醛固酮受体拮抗剂

依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗药，它只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体，因此其性激素样不良反应较螺内酯轻。动物实验证实依普利酮改善内皮功能，减少胶原堆积和抑制重构，对靶器官有明显保护作用[11]。EMPHASIS研究中依普利酮对慢性HF患者的有益证据扩大了其适应证，即对所有已使用ACEI、β受体阻滞剂治疗后仍持续有症状且左心室射血分数小于或等于35%的患者均推荐使用，以降低因HF和过早死亡风险[12]。依普利酮在轻度HF患者住院和存活的研究(EMPHASIS-HF)亚组分析显示，平均随访21个月后，与安慰剂相比，依普利酮治疗组新发心房颤动或心房扑动的发病率显著降低，提示HF时依普利酮可能通过影响心房纤维化和心房重构，从而减少增加发生房扑或房颤的风险[13]。另有一项包括了6 632例心梗后HF患者的研究，患者被随机分配接受依普利酮或安慰剂治疗，平均随访16个月，结果显示依普利酮可改善急性心梗后HF患者生存率，并且费效关系佳[14]。因此对于心梗后HF患者的治疗，依普利酮是可以增加ACEI和β受体阻滞剂益处的药物。基于此，2012欧洲ESC心衰指南中明确指出[6]：对于慢性收缩性HF患者，醛固酮受体拮抗药适用于(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级患者。

7 肾素抑制剂

阿利吉仑(aliskiren)是第二代非肽类肾素-血管紧张素受体抑制剂，能在第一环节阻断肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，降低肾素活性，减少血管紧张素(Ang)Ⅱ和醛固酮的生成，起到降低血压和治疗心血管疾病的作用。在所有的RAAS 阻滞剂中，阿利吉仑是惟一能够降低血浆肾素活性的药物。ALOFT研究入选302例HF患者[15]，在使用ACEI、β受体阻滞剂的基础上，治疗组加用阿利吉仑150 mg/d，随访12周。结果显示阿利吉仑患者BNP、醛固酮水平较对照组显著降低，但两组间射血分数变化无显著差异。最新ASTRONAUT研究入选了1 639例HF患者[16]，随机分配接受阿利吉仑或安慰剂治疗，平均随访12个月，结果显示阿利吉仑可降低致死或非致死性心梗的发生率，但并不降低全因病死率和再入院率。因此2012欧洲ESC心力衰竭指南并未推荐使用阿利吉仑治疗HF，目前阿利吉仑的适应证仍然只是原发性高血压，不包括HF。

8 肌浆网钙ATP酶2a(SERCA2a)激动剂

Mydicar是一种腺相关病毒载体介导的SERCA2a激动剂，它通过上调SERCA2a活性，增加肌浆网在舒张期对钙的摄取，使心肌更好地松弛，收缩期有更多的钙离子释放，达到增强心肌收缩力的效果。CUPID研究[17]包括39例顽固性HF患者，随机接受冠脉内输注Mydicar或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，6个月后高剂量Mydicar治疗组，NYHA分级、Minnesota心衰生活质量评分、6 min步行试验、峰最大耗氧量、N末端前脑钠肽(NT-proBNP)均得到显著改善。到12个月时，心血管事件相关住院率和平均住院时间均明显下降，且安全性良好。

9 钙增敏剂

钙离子增敏剂是一类新的具有正性肌力作用的抗HF药物，左西孟旦是其中代表药物，该药通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性来增加心肌细胞的收缩力。其机制主要为：(1)增加心肌收缩系统对Ca2+的敏感性，主要作用分子是肌钙蛋白C(TnC)；(2)直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用；(3)稳定Ca2+TnC构象；(4)部分的磷酸二酯酶抑制作用[18]。与其他非洋地黄类正性肌力药物相比，左西孟旦的优点是不增加心肌耗氧量、无致心律失常作用、无耐受性。2008欧洲ESC心力衰竭更新指南、2009美国AHA指南均将左西孟旦列为治疗急性HF的推荐药物。

10 利钠肽

重组人脑利钠肽有利钠、利尿和扩血管作用，增加心排出量而不增加心率和耗氧量，可明显改善血流动力学。奈西利肽是美国FDA批准的重组人脑利钠肽。FUSION-Ⅱ研究初步表明奈西利肽能改善慢性失代偿性HF患者的症状和血流动力学状态。FUSION-Ⅱ研究在920例慢性失代偿性HF患者中院外随机双盲应用每周1～2次奈西利肽的序贯疗法或安慰剂共12周，追踪观察24周，结果显示病死率或住院率在两组间无显著性差异，提示奈西利肽的序贯疗法不适合慢性HF的患者，目前仅用于急性失代偿性HF[19]。新活素是我国自主研发的重组人脑利钠肽，为国家一类新药。从目前已经完成的临床研究结果来看，新活素用于治疗急性HF和慢性HF急性发作的患者，具有改善呼吸困难、利尿等作用；同时还可以改善射血分数，降低NT-proBNP[20]。

此外，他汀、促红细胞生成素、内皮素受体拮抗剂、肾上腺髓质素、甲状腺激素、炎性细胞因子拮抗剂、山楂提取物等均被用来治疗HF。但由于这些药物试验样本量小、未被证实对HF患者获益，因此国内外指南并未推荐使用这些药物治疗HF。对于HF患者，如何正确的选择治疗药物，改善其生活质量，延长生存期，是治疗的关键。随着新药的研发及部分试验结果的相继公布，治疗HF的证据越来越多，可供选择的治疗措施亦不断增加，今后加强对HF的预防和教育必将成为主旋律。

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