心力衰竭合并贫血的研究进展＊

陈 佳 综述，张冬颖，覃 数审校

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科 400016）

心力衰竭（简称：心衰）是目前严重危害中国人民身体健康的心血管疾病，目前中国的心衰患者已达到500万。虽然随着β受体阻滞剂和肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）抑制剂的广泛应用，以及其他一系列新技术的开展，使心衰的治疗和预后取得很大的改观［1－2］。但是就总体而言，目前心衰的治疗效果仍然较差，长期生存率仍然较低。如何改善心衰患者的治疗和预后是目前世界心血管病学界面临的巨大挑战。越来越多的研究发现，大量心衰患者合并不同程度的贫血，而贫血是影响心衰患者预后的重要独立危险因素之一。近年来，围绕着心衰和贫血这一主题在流行病学、病因及治疗学方面展开了一系列广泛而深入地研究，取得了一定的成果，本文对此作一综述。

1 流行病学

心衰患者中贫血的患病率很高，但是在不同的文献报道中该患病率从15.9%～23.0%不等，有较大的差异［3－5］。造成这种差异的原因首先在于上述研究中对于贫血的纳入标准不一致；其次，心衰的严重程度与贫血的发生密切相关，根据纽约心脏病分级（NYHA）标准，不同的临床试验中所纳入的各级心衰患者的比例不尽相同，也会影响到该类人群中贫血的患病率。

2 病 因

2.1 铁元素缺乏 导致心衰患者铁元素缺乏的常见原因有：心衰患者常伴有肠道淤血水肿，导致铁元素的吸收障碍；心衰患者常合并其他心血管疾病如冠心病、房颤等需要长期服用抗凝药物，易致胃肠道长期慢性失血；心衰患者体内铁调素水平升高，抑制转铁蛋白活性和肠道内铁的吸收，并能抑制内皮网状系统中铁元素的释放；另外，除了铁元素缺乏，心衰患者体内交感肾上腺髓质系统和RAAS系统激活，引起大量炎症因子释放，进而抑制体内促红细胞生成素（EPO）的活性，导致的铁元素利用障碍也是心衰患者易合并贫血的重要原因［6－7］。

2.2 骨髓造血功能下降 由于炎症因子的大量释放，导致心衰人群的骨髓造血细胞对EPO发生抵抗，从而导致红系分化过程中大量细胞发生凋亡，使心衰人群中红系、粒系和单核细胞系集落形成单位的数量均明显少于健康人群［8］。

2.3 其他 一氧化氮和维生素D缺乏，血液稀释，心衰治疗药物如血管紧张素转化酶抑制剂、部分β－受体阻滞剂的应用及甾体类激素代谢异常等，均可促进或导致心衰人群中贫血的发生［9］。

3 贫血对心衰患者的影响

贫血发生后，由于红细胞携氧总量的下降，会造成机体组织缺氧和一氧化氮释放，引起外周血管扩张和外周阻力下降，从而激活髓质交感神经系统和RAAS系统，增加抗利尿激素的分泌，最终造成水钠潴留及心衰患者临床症状的恶化。此外，长期的神经内分泌改变会导致心肌肥厚和心室扩张，从而对心衰患者的预后产生不利影响［10］。

一项纳入了1 500 000例心衰患者的荟萃分析显示，合并贫血患者的病死率是无贫血患者的2.0倍，即使在校正年龄、肾功能不全等危险因素后病死率仍为无贫血患者的1.5倍。同时该分析显示心衰合并贫血不仅增加心血管风险，也会使患者活动耐量和生活质量降低，并增加再住院率。而ANCHOR研究则进一步证实血红蛋白水平对心衰患者的影响呈“U”型，即当血红蛋白水平大于17g／dL和小于13g／dL时，心衰患者的病死率和再入院率均明显增加；而血红蛋白维持在17g／dL和13g／dL时，对心衰人群的预后无显著影响。该研究同时发现当血红蛋白水平位于12.9～9.0g／dL时，随着血红蛋白水平的降低，心衰患者的病死风险不断增大，危险度（HR）从1.16（95%CI：1.11～1.21）增加到3.48（95%CI：3.25～3.73）［11］。

近年来，心肾综合征已经越来越引起心血管医师的重视。有研究显示，贫血和肾功能不良是影响心衰患者预后的最重要因素，而肾功能不良患者常合并贫血。心、肾功能不全和贫血形成恶性循环的病理生理三角，及时纠正贫血对于打破该恶性循环，改善心衰患者的预后具有重要意义［12］。

4 治 疗

由于导致心衰患者贫血的原因主要在于铁元素的吸收和利用障碍，以及神经内分泌系统的过度激活导致的内源性EPO和骨髓功能低下，因此临床对于心衰患者合并的贫血的治疗主要通过补充铁剂和外源性EPO。

4.1 补充铁剂 补充铁剂可通过口服和静脉途径来进行，相较于静脉补铁，口服补铁更加安全。但由于心衰患者体内铁调素水平上升及普遍存在的不同程度的胃肠道淤血水肿，导致铁元素的吸收障碍，加之部分患者对口服补铁不能耐受，从而使口服补铁在此类患者中的应用受到很大限制，故目前临床上补铁治疗多通过静脉途径进行。已有多项研究证实，与对照组相比，给予静脉补铁治疗后，可以显著提升患者的血红蛋白水平，改善患者的心衰症状，降低脑钠肽前体（NT－proBNP）水平，提高运动耐量，并大幅降低患者在1年内的心衰再住院率和病死率［13－15］。FAIR－HF研究是目前针对心衰合并贫血的人群进行静脉补铁治疗是否获益的最大规模研究，共纳入459例患者，给予补铁治疗并随访6个月后，结果显示治疗组中约有50%的患者Patient Globle Assessment评分升高，而对照组中这一比例仅为28%；随访结束后47%的治疗组患者NYHA心功能为Ⅰ～Ⅱ级，对照组仅有30%；另外治疗组中6分钟步行实验和健康生活质量评分较对照组也有显著提高［16］。

特别值得注意的是，有研究发现伴有铁元素缺乏但并不合并贫血的心衰患者接受补铁治疗后，临床症状和生活质量仍能得到显著改善，提示补充铁剂可能会使心衰患者获益。导致这种现象的原因可能在于铁元素是细胞能量代谢和线粒体呼吸链中关键酶的重要辅基，补充铁元素会提高该类酶的活性，提高细胞氧化磷酸化的效率和三磷酸腺苷（ATP）的生成，从而使心功能得到改善。当然，这一结论尚需更多的循证医学证据。

目前的研究尚未确定心衰合并贫血的患者中，开始进行补铁治疗的血红蛋白水平以及铁代谢指标，补铁治疗的剂量和疗程也不统一。有文献推荐只有在心衰患者症状严重且血清铁大于100μg／L或血清铁100～299μg／L但转铁蛋白饱和度小于20%时才推荐应用铁剂治疗［17］。

4.2 补充EPO 除了静脉补铁之外，大量研究证实补充外源性EPO及其他促红细胞生成制剂（ESA）也是提高心衰患者的血红蛋白水平，改善心衰患者症状和预后的有效方法［18－19］。一项纳入了11个随机对照试验的荟萃分析显示，对心衰合并贫血患者皮下注射ESA，随访2～12个月后发现患者运动持续时间、6分钟步行距离及左室射血分数均明显增加，心衰再住院率显著降低，且并未增加不良事件发生率［20］。相比于静脉输注，皮下注射EPO虽然具有更好的安全性，但仍然有增加血栓生成的风险并可导致铁元素缺乏。另外，EPO应用剂量较大时，由于其可以升高血压、增加血流速度，从而增加心血管不良事件的发生率，导致病死率上升［21］。有鉴于此，EPO在临床中的应用多被它的一个类似物——阿法贝泊汀（darbepoetin alfa）取代。阿法贝泊汀与EPO的化学结构和药理功能类似，但安全性更高，更加适用于心衰尤其是合并较高血栓风险的患者［22］。

尤其需要主要的是，ESA除了提高血红蛋白水平，间接改善心衰患者的症状和预后外，还可以增加心脏血管生成，抑制心肌细胞凋亡，对心衰患者发挥直接的保护作用［23］。

虽然目前的研究显示了纠正贫血在改善心衰患者症状和生活质量，减少再住院率及病死率方面的良好前景，纠正贫血对于心衰患者的确切治疗价值仍有待于多中心大样本随机双盲的研究的进一步证实。

虽然在某些问题上尚有争议，但是大量研究已经显示了补充铁剂或ESA对于心衰合并贫血的患者的良好应用价值。但是人们需要注意到相关研究多为小样本、单中心的研究，随访时间也相对较短。目前正在进行的几项多中心随机对照双盲研究将为这一观念提供更坚实的循证基础。在临床实践中，广大心血管内科医生在心衰常规治疗的基础上，也应该重视心衰患者的血红蛋白水平，适时补充合适剂量的铁剂或促红细胞生成制剂，积极纠正患者的贫血状态，以期进一步改善心衰患者的治疗效果。

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