婴幼儿血管瘤的治疗进展

雍 熙，杨 勤，陈 开

(1.川北医学院附属医院普外科；2.川北医学院附属医院感染科，四川 南充 637000)

血管瘤是指发生于血管组织的一种良性肿瘤，是由于血管组织的错构，瘤样增生而形成。血管瘤是血管外科的常见病、多发病，婴幼儿发病率为4%～5%，最新研究显示新生儿血管瘤的发病率呈逐年增高趋势[1]。血管瘤可发生于身体各个部位，如长在颜面或四肢暴露部位，可影响容貌。血管瘤较小时可无症状，当瘤体较大时，可不同程度的压迫、破坏周围组织器官的功能和形态，影响人体的生长发育。部分血管瘤可反复出血、感染，极少数会发生恶变，甚至危及生命[1]。所以，血管瘤的治疗仍是一个不容忽视的社会问题，也是临床和科研的热点。在研究过去十多年的文献里不难发现，随着分子生物学技术和肿瘤基础研究的发展，血管瘤的研究取得了较大进展，现就近年来血管瘤的治疗研究现状作一介绍。由于血管瘤的种类繁多，没有统一的治疗方案，现将其主要治疗方法作一介绍。

1 随访观察

由于大约有10%的血管瘤有自然消退趋势，部分国内外学者认为对大多数病例的处理应以随访观察为主，尽量避免积极的治疗[2]，如前所述，观察随访是大多数婴幼儿血管瘤尤其是早期血管瘤的首选。让时间来帮助区分小儿血管瘤与其他类型的血管畸形或其他病灶，可能有助于确定哪些病变会导致功能不全或畸形，但是患儿家长往往担心瘤体迅速生长造成损害，怀疑是否会自然消退，对随访有顾虑。因此需向家长详细解释部分血管瘤有自然消退可能，建立互相信任的关系，经常给予指导帮助，以消除顾虑。推荐在这个时期密切跟踪，以防可能需要早期治疗而避免出现一些并发症。对于血管瘤到底应早期干预还是继续观察随访，取决其增长速度、范围、位置和并发症[3-5]。

血管瘤虽有自行停止生长或退化的可能，但难以预测是否确能退化，且我们在临床上发现真正自行退化者并不多见[6]。目前Tollefson等[7]根据血管瘤的非线性增长，提出积极治疗的“最佳推荐年龄”为血管瘤发生后第4周，因为这个时期的血管瘤增长异常迅速，积极治疗方法总结归纳如下。

2 手术治疗

由于手术治疗不可避免的存在麻醉、出血、局部组织缺损及手术瘢痕等风险或并发症，故现在国内外学者逐渐趋向于严格掌握手术适应症。在婴幼儿期，一般不进行手术治疗，但某些血管瘤对药物治疗无效，或威胁生命或损害视力时，可以考虑手术切除病变。大多数外科医生会推荐学龄前处理，因为患儿已能意识到面部血管瘤造成的畸形等社会心理因素，进行手术可以最小化社会影响，手术主要是矫正局部形态，即切除因血管瘤增长或退化后的富余皮肤组织[3]。

3 非手术治疗

3.1 冷冻治疗

新型超低温介入冷冻治疗设备—氩-氦微创靶向手术系统，即氩氦刀，将超低温靶向冷冻和介入热疗有机的结合在一起，利用常温高压氩气突然释放进入低压区可以产生超低温的原理[8]，在瞬间将病变组织冷冻至-140 ℃，然后以高压常温氦气为热媒促使冰冻组织快速升温，将使病变区细胞彻底破裂、解体、死亡。由于其升温降温的速度、时间、温度、冻球尺寸等完全可以通过计算机精确设定，故与60年代始用于血管瘤治疗的手工液氮冷冻法相比，克服了由于冷冻操作难以控制强度和深度，同时组织对低温的抵御能力不同，出现治疗不彻底，复发率较高的缺点[9]。

3.2 激光治疗

激光的优点是具有选择性，其蓝绿光能被瘤内和正常真皮内的血管腔内红细胞吸收，吸收的光能转化为热能，损伤或凝固瘤腔。凝固深度局限在1 mm，皮肤表面冷敷后再行激光照射可减轻皮肤损害，如延长照射时间其凝固深度可达3.5 mm。但该法可造成真皮的损伤，引起血管瘤表面溃疡，最后形成瘢痕。现用于治疗血管瘤的激光有：氩离子激光[10]、Nd：YAG激光器、磷酸钛氧钾(potassium titanyl phosphate，KTP)激光、CO2激光、闪光灯泵脉冲燃料激光等。

3.3 放射与放射性核素治疗

放射治疗中最常见的是用同位素32P，有瘤体注射和敷贴两种方法。用放射治疗血管瘤在上世纪30年代达到全盛时期，但随访发现放疗容易造成皮肤改变如萎缩、挛缩、色素沉着、血管扩张等影响美容及骨骼生长发育[11]。随访小剂量放疗20～30年后的病例中，肉瘤、甲状腺癌、甲状旁腺功能低下、腮腺瘤、乳房发育不良、颈内动脉闭塞等疾患的发病率明显增高。因此放疗的选择需更加慎重[1]。

3.4 注射治疗

3.4.1 平阳霉素局部注射 盐酸平阳霉素为广谱抗癌抗生素，由平阳链霉菌产生，主要成分是博莱霉素A5，能抑制胸腺嘧啶核苷进入DNA，并使之分解破坏，从而抑制DNA合成和切断DNA链，影响细胞代谢功能，促进细胞变性、坏死，且为细胞周期非特异性药物，对造血和免疫功能无明显影响，可静脉、肌注、肿瘤内注射，不良反应小[6，12-14]。国内外学者用平阳霉素局部注射治疗血管瘤，取得满意疗效。采用平阳霉素8 mg + 0.5%利多卡因3～6 mL溶解后注射，一次未愈，间隔1～4周重复给药，5次为一疗程，总量不超过80 mg。一般每次用药不超过8 mg，避免一次性给太大剂量，以免出现血管瘤和局部组织坏死等并发症。小面积表浅血管瘤可直接用5号皮试针头注射，至瘤体表面变苍白肿胀为止；瘤体较大者可采用分次或分点注射法。注射后局部可有肿胀，一般3 d 后开始消退，1 周左右完全消退。平阳霉素注入后可迅速抑制内皮细胞增生，促使血管瘤消退。研究表明平阳霉素注射治疗血管瘤的最大优点是疗效确切、注射后不留瘢痕或瘢痕小、外观满意[12]。纤维蛋白胶复合平阳霉素[15]等新技术由于纤维蛋白胶具有凝血作用，进入瘤腔后立刻凝固成胶冻状，使其可以最大限度地保持在瘤腔内，从而使该传统治疗方法的疗效得到了进一步完善和提高。但应注意，平阳霉素可发生过敏反应、肺炎样变及肺纤维化等严重并发症，尽管临床小剂量应用时罕见。

3.4.2 硬化剂注射法 硬化剂注射法分瘤腔内注射和瘤体间质注射。瘤腔内注射是利用刺激性液体破坏血管内皮细胞及血液中有形成分，形成栓塞以闭塞瘤腔[16]。常用的硬化剂有无水乙醇[17-18]、鱼肝油酸钠、明矾、高渗盐水、尿素、碳酸氢钠、沸水、消痔灵等，但此法因闭塞血管易造成局部皮肤坏死形成溃疡，而适用于治疗深部血管瘤及海绵状血管瘤，以阻止血管瘤进一步发展；另一种方法是将硬化剂注射于瘤体间质内或周边组织间隙中，以诱发血管内膜炎，导致血栓形成，纤维组织增生，使管腔闭塞，最终使血管瘤发生萎缩变小，该法宜“多点少量”注射，不可注射过浅，以免皮肤坏死。

3.4.3 干扰素 1992年有学者试用a2a干扰素治疗血管瘤，发现有类固醇抵抗的致命性血管瘤大部分对干扰素有效。最新研究表明：干扰素不仅能抑制血管瘤瘤体内的内皮细胞移行及增殖，具有类似血管形成抑制因子的直接作用，而且还可能通过抑制血管源性激活物(如通过抑制特殊生长因子对内皮细胞、平滑肌细胞或成纤维细胞的作用，减少胶原产物或增加内皮细胞生成或释放前列环素)间接地抑制血管瘤的增殖。另外，干扰素还可能有减少内皮细胞对血小板的黏附和捕获作用。尽管治疗反应良好，但部分患儿严重的副作用如：不可逆转的痉挛性双侧瘫痪，易致发热，白细胞减少，血小板减少，转氨酶升高等限制了其临床应用[5，19-21]。

3.4.4 长春新碱 长春新碱化学治疗剂被确认为是一个比干扰素更好的潜在治疗方案。有血液学家认为当病变发展到恶性血管内皮瘤病(Kasabach-Merritt综合征)或广泛的多发性血管瘤病时，如其他治疗方法无效，长春新碱则是首选药物。其副作用通常是有限的，可容忍的[22-23]。

3.5 光动力疗法

在2012年赫尔辛基的国际激光学大会上，Sadykov等[24]提出了一种治疗血管瘤的新方法即光动力疗法，该法允许用于婴幼儿血管瘤的早期治疗。其方法是全身静脉给予光敏剂24～48 h 后，光敏剂在血运丰富、代谢旺盛的肿瘤组织细胞中高浓度蓄积，其在光激发下产生的自由基和活性氧化物质对体表肿瘤微循环的内皮细胞及肿瘤组织细胞产生损伤。由于对含极少量光敏剂的血管间正常皮肤组织及深部组织血管不产生损伤作用或仅为可逆性损伤，该法既能达到治疗血管瘤的目的，而局部又不遗留瘢痕[25]，该疗法用于婴幼儿脉络膜血管瘤有独到之处[26]。

3.6 介入治疗

在DSA引导下将动静脉导管导入血管瘤部位，然后将栓塞剂(无水乙醇等)注入瘤体，使瘤腔闭塞。由于射线辐射及无法避免栓塞剂流入其它器官组织，该方法仅用于肝血管瘤的非手术治疗。

3.7 血管瘤铜针疗法

该方法对治疗血管畸形有较好疗效。铜针治疗的机制是：铜针表面带有正电荷，血管内血液中的血小板、白细胞、红细胞等表面均带有负电荷。铜针穿入瘤腔后，改变了正常血窦和瘤腔内的负电位，纤维素贴于血管壁释放出导致血液凝固的各种因子，将血液中的固体成分凝集于铜针周围，形成凝血块，诱发血管腔内炎症导致血栓形成。以后血管变性、机化、血管壁呈玻璃样变，血管结构被逐渐吸收[27]。

铜针留置法方法简单，痛苦小，对外貌及功能影响小，有一定的疗效。由于针刺到血管腔才发生血栓，对于大范围弥漫性静脉畸形，特别是营养和回流血管丰富者，效果稍差，一些残留的异常血管成为复发的源头。

3.8 外用药物治疗

外用药物—咪喹莫特具有抗疱疹病毒及治疗某些皮肤肿瘤的作用，对于婴幼儿血管瘤的治疗，也显示了一定的治疗效果。外用咪喹莫特治疗血管瘤，操作简便、未见明显全身不良反应。

3.9 口服药物治疗

3.9.1 激素治疗 1963年Zarem等[28]意外发现激素可以逆转增生期血管瘤内皮细胞的增殖状态、引起血管收缩，从而促使血管瘤瘤体缩小、消退。在普萘洛尔(心得安)用于治疗血管瘤之前，临床上认为糖皮质激素是标准的治疗方案[5]。然而全身性使用皮质激素产生的疗效不是永久性的，在停止用药后经常发生血管瘤反弹增长[29-30]。在随后的大量临床研究中发现激素治疗的副作用也越来越被重视，如：肾上腺抑制、高血压、行为变化(兴奋、厌食)、多尿、多毛、短暂性生长停滞、面部水肿、局部并发症(萎缩、坏死等)及免疫抑制等[3，31]。

3.9.2 普萘洛尔(心得安) 2008年法国Leaute等[32]偶然发现普萘洛尔(心得安)可以有效抑制重症血管瘤的增殖，并促使其消退，从而开创了普萘洛尔治疗血管瘤的先河，革命性地改变了治疗重症增殖期血管瘤的现状[5]。普萘洛尔是非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，其作用机制包括直接收缩血管，下调血管新生因子，如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子以及基质金属蛋白酶-9等，监管毛细血管内皮细胞的凋亡[32-33]。口服普萘洛尔对增生期血管瘤疗效显著，不良反应远低于激素，但治疗前需详细检查，确保心肺功能良好，治疗过程中需监测血压，避免低血压、低血糖、心动过缓等不良反应，其中最常见的和令人担忧的不良反应是低血糖[34-35]。普萘洛尔治疗血管瘤的适应症：(1)巨大血管瘤；(2)重要部位血管瘤(如眼、耳、鼻、嘴唇等)；(3)快速生长期；(4)溃疡形成；(5)影响正常生理功能；(6)可能发展为毁容疤痕[4]。

4 其他治疗方法

其他如伽玛刀放射治疗[36]、射频消融、微波固化、高能超声聚焦刀、基因工程、中医药辩证治疗[37]等治疗方法也越来越多的运用到临床血管瘤的治疗中。

5 展望

国内外学者对血管瘤的形成机制已经做了大量的研究，随着分子生物学技术和基础肿瘤研究的发展，尤其是对血管形成及抑制因子研究的不断深入，在细胞和分子水平上对血管瘤的发生、消退机制会有更进一步的认识，从而为发现更好的治疗药物，改善血管瘤临床治疗的现状以及治疗提供更加合理的方案。

目前对血管瘤的治疗没有统一的标准，治疗方法多种多样，临床治疗方案的选择必须是对治疗失败的可能性和药物不良反应率的均衡考虑。几十年的临床运用，充分证明了平阳霉素局部注射治疗婴幼儿血管瘤，具有疗效可靠、副作用小、外观满意、符合美容要求等优点，是一种安全、可靠、简便、易行的治疗方法[38]。而普萘洛尔(心得安)可以有效抑制重症血管瘤的增殖，并促使其消退，随着其作用机制的研究深入，该药作为增殖期血管瘤及巨大血管瘤的一线用药也将被广泛接受。

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