炎症相关因子在脑缺血再灌注损伤中的研究进展

刘 馨，张建忠

(1.川北医学院病理教研室，四川 南充 637000；2.宁夏医科大学基础医学院病理学系，宁夏回族自治区颅脑疾病重点实验室—省部共建国家重点实验室培育基地，宁夏 银川 750004)

缺血再灌注损伤是一种常见的临床病理生理过程，在一定限度内，缺血时间越长，重灌注损伤越重，缺血时间相等，再灌注时间越长，组织损伤也越重。李麟仙等[1]报道猕猴大脑在缺血15 min后再灌注，大脑生物电活动虽然有所恢复，但不能恢复到原来水平，往往表现为持续低幅慢波，随着缺血时间的延长，再灌注后生物电活动越难恢复，脑水肿程度越重。由于神经中枢受损，造成呼吸停止后心脏相继停搏的严重后果。在局灶脑缺血早期，缺血区肿胀和皱缩的神经元与正常形态的神经元混合存在，其中还有少数坏死的神经元。脑缺血后的炎性损伤备受国内外学者关注，其中炎性细胞浸润和相应细胞因子分泌在缺血性脑损伤中发挥着极为重要的作用[2]。临床研究提示，糖尿病伴有的高血糖是引起缺血性中风的一个重要的危险因素，高血糖患者出现脑缺血后，梗死面积明显增加，造成的运动和感觉功能障碍明显加重，恢复时间也明显延长[3]。尽管高血糖诱发或加重脑缺血再灌注损伤的机制尚不完全清楚，比较肯定的是高血糖是缺血性脑损伤发病的独立危险因素，并且是导致局部和广泛缺血预后较差的危险因素[4]。目前，越来越多学者研究关于脑缺血再灌注损伤机制中脑组织缺血后的炎症反应，大量实验已经证实，脑缺血后强烈的炎症反应是造成脑组织继发性损伤的因素之一，在此炎症反应过程中，多种因素相互作用，共同引起再灌注损伤[5]。

1 白介素

白介素(interleukin，IL)为介导白细胞间相互作用的一些细胞因子，研究表明各种白介素均可参与炎症反应，其中重要的有IL-1、IL-6、IL-8等。

1.1 IL-1

目前已知，IL-1可由多种活性细胞合成和分泌，神经胶质细胞和内皮细胞也可合成，它是一类具有广泛作用的多肽。活性形式有IL-1α、IL-1β、IL-1rα三种形式。IL-1β是血浆和组织液中的主要形式，也是脑组织中的主要形式。它不仅能够协同其他细胞因子促进B、T 细胞活化，而且能够诱导其他炎性介质的产生,加强白细胞与内皮细胞的黏附，调节肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、IL-6的产生。实验证明，脑损伤后急性期高血糖可使血浆IL-1升高[6]。研究表明，IL-1在脑缺血区表达增加，尤以IL-1β表达较高，表达细胞主要是内皮细胞和小胶质细胞。脑缺血再灌注病理过程中IL-1β的表达主要在早期，说明它参与了早期的炎症反应，刺激黏附分子的产生[7]。在大鼠大脑中动脉闭塞和再灌注模型中，脑室内给予外源性重组IL-1β(recombinant human IL-1β， rhIL-1β)可引起梗死灶扩大，脑含水量增多，梗死区白细胞浸润及对血管内皮黏附性增加，这种加重损害不是发热引起的[8]。向赟等[9]报道，IL-1β参与全脑缺血-再灌注损伤的机制可能与炎症反应、神经毒性作用、细胞凋亡等因素有关。此外，也有报道，小胶质细胞也在这个过程中发挥了作用，它在脑缺血后被激活并活化，当脑细胞出现凋亡时转化为脑巨噬细胞；另一方面，小胶质细胞激活后可产生多种炎症反应因子及补体，如IL-1、TNF-α、C1q、C2等，这些物质在可造成神经元凋亡，促进脑缺血发生、发展在中枢神经系统免疫炎症级联反应中起重要作用[10]。

1.2 IL-6

IL-6是一种具有广泛生物学活性的多功能单链糖蛋白细胞因子,是由T细胞、成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等产生,可受IL-1β、TNF-α的调节而上调[11]。临床研究表明，正常情况下，胰岛细胞自发分泌IL-6。高糖能促进IL-6产生，且与葡萄糖的浓度正相关[12]。Ⅱ型糖尿病患者外周血IL-6水平显著高于正常[13]。研究表明，大鼠缺血早期即有IL-6的表达，12 h时显著增高[14]。研究显示，当缺血发生时IL-6是一种重要的神经保护因子，其保护作用是通过刺激内源性受体拮抗剂的产生而实现的[15]。IL-6的神经保护作用可能与下述机制有关[16]：(1)能刺激星形胶质细胞合成、分泌促进神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及其他神经营养因子(neurotrophic factor，NTF)，从而恢复受损神经细胞的功能[16-17]。(2)对抗兴奋性氨基酸的神经毒性，促进中脑区的儿茶酚胺神经元、前脑胆碱能神经元及海马神经元的存活。(3)抑制TNF-α和IL-1β的合成，促进可溶性TNF-α型受体和抗炎因子IL-1ra的生成。(4)促进肾上皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的释放，提高血中促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和皮质激素的浓度，在一定程度上抑制炎症反应。由此可见，IL-6对于多种细胞的生长、分化与基因表达都有影响，其表达失调与缺血性脑损伤密切相关，IL-6表达水平的高低是缺血再灌注损伤程度的一个重要指标[18]。

1.3 IL-8

IL-8是机体主要的炎症趋化因子，对中性粒细胞有明显的趋化和功能活化作用，同时参与了中性粒细胞和内皮细胞黏附过程的调节，在炎症过程中起重要作用[19]。它可以使细胞表面表达黏附分子，释放贮存酶，引起呼吸爆发，生成活性氧代谢产物以至引起组织浸润等一系列反应。研究表明，高血糖、高胰岛素血症对血管有毒性，使内皮细胞缺氧，甚至死亡，而缺氧条件下的内皮细胞可直接释放IL-8[20]，也可以刺激中性粒细胞、单核细胞产生IL-8，导致IL-8急剧升高[21]。有研究发现，IL-8的变化与脑缺血再灌注损伤存在一定的关系，脑缺血再灌注早期明显升高[22-23]。Kostulas等[24]检测脑缺血后外周中性粒细胞表达IL-8 mRNA的情况。结果显示，缺血1～3 d表达IL-8的中性粒细胞数量明显增加，20～31 d 表达IL-8 mRNA的中性粒细胞数量低于急性期，IL-8在脑脊液中进一步增加。曹秋云等[25]实验发现，IL-8既参与脑组织的正常代谢和生理功能，又参与脑缺血-再灌注损伤的病理生理过程。在脑灌注模型中，抗IL-8治疗也显示了明显的神经保护作用。而TNF-α、IL-1的促炎作用也是经IL-8而发挥的。IL-8在脑缺血中的中性粒细胞介导的炎性损伤中起枢纽作用，并可成为脑缺血抗炎治疗的新靶分子[26]。

1.4 IL-10

IL-10又称为细胞因子合成抑制因子，是抗炎症细胞因子之一。有文献报道，脑缺血发生后，血浆及脑组织IL-10的表达与浓度均出现变化[27]。在缺血性卒中患者发病24h内检测IL-10浓度较低，血浆IL-10低水平与病情恶化有关[28]。IL-10在急性卒中早期明显降低，到第7天快速升高。有研究已证实，IL-10可拮抗TNF-α、IL-1β等介导的促炎反应，并抑制细胞因子受体的表达及激活，具有脑缺血神经保护作用[29]。刘楠等[30]研究指出，IL-10对脑缺血损伤具有保护作用，其机制可能与IL-10的抗炎症和抗凋亡作用有关。早期以促炎症因子的合成为主，促炎作用较强；随着炎症的加重，抗炎作用增强。脑缺血后IL-10的升高在TNF-α和IL-1β的升高之后，且随着IL-10的升高，TNF-α和IL-1β明显降低。促炎和抗炎是一个相互作用的过程，抗炎和促炎作用趋于相对动态平衡。国内亦有文献报道，促进抗炎因子IL-10的表达，从而减轻急性脑缺血再灌注白细胞的浸润，起保护神经功能的作用[31]。

1.5 IL-16

IL-16于1982年被发现，最初被命名为淋巴细胞趋化因子(lymphocyte chemoattractant factor，LCF)[32]，直到1995年才被指定为白介素16。IL-16促成继发性缺血性脑损伤可能的机制是：(1)促进中性粒细胞在血管中的边集；(2)通过激活炎症细胞而产生毒性介质；(3)破坏血脑屏障完整性，导致脑水肿的形成。结果表明，IL-16是缺血损伤中重要的炎症细胞因子。由于白细胞在血管壁的激活、边集和黏附，进一步加重缺血后的低灌注，引起血管痉挛，使损伤加重[33]。因此IL-16与脑缺血的关系是明确的。

1.6 IL-18

IL-18是近年来新发现的一种细胞因子，具有多种生物学活性，在许多疾病过程中有多效的、复杂的、奇异的效应[34-35]。IL-18是结构上与IL-1β类似的促炎症细胞因子，大鼠脑缺血后48 h 才检测到IL-18 mRNA，在7～14 d 达到高峰。研究显示，IL-18主要在小胶质细胞和巨噬细胞上表达[36]。这提示IL-18可能在脑缺血的晚期炎症反应发挥调节作用。并且，研究表明，2型糖尿病患者的高血糖水平可诱导IL-18高表达，促进了缺血后的炎症反应，这可能是糖尿病加重脑缺血损伤的重要机制之一[37]。高血糖诱导的氧化应激，促进可溶性糖基化终产物和脂质过氧化产物的生成，可能诱导IL-18等炎性因子的表达，从而加重神经元的损伤[38-39]。

2 TNF-α

TNF是Garwell等在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，它包括TNF-α和TNF-β，在脑缺血早期，TNF-α的增加是脑梗塞形成的主要原因[40]。研究表明，TNF-α的释放可能参与了血脑屏障保护机制，可能介导了星形胶质细胞参与神经元的保护及神经功能的修复[41]。动物实验发现，TNF-α在脑缺血后早期就可升高[42]。目前认为不但神经元、小胶质细胞及星型胶质细胞可表达TNF-α，外周的免疫细胞也有表达[43]。并且，有实验研究发现，正常血糖组大鼠在大脑组织缺血2 h即有TNF-α的升高，再灌注3 h、6 h 后仍持续升高，在急性高血糖组和糖尿病组中TNF-α的表达水平较正常血糖组更高，这表明高血糖和糖尿病状态有上调TNF-α的表达的作用[44]。Panes等[45]发现，糖尿病大鼠在缺血再灌注损伤后，脑组织的血流状态改变和白细胞黏附性增强，导致白细胞游出增加，使高血糖水平下更容易遭受脑缺血再灌注损伤。

3 核转录因子-κB

核转录因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首先在B淋巴细胞中发现，也存在于其它细胞中，可诱导多种细胞因子表达，促进炎症反应，调节T、B淋巴细胞增殖和分化，在体液和细胞免疫中起重要作用。研究表明[46]多种炎症递质基因的启动子和增强子中包含κB位点，NF-κB活化后可诱导这些基因表达，进而介导炎症反应，加重脑损伤。另缺血缺氧可激活IκB激酶，导致IκB被降解，NF-κB迅速转移到核内[47]，与DNA上相应的κB位点特异结合，促进相关基因转录。高血糖可引起NF-κB的转录与激活[48]。有实验研究显示，糖尿病再缺血灌注组大鼠脑组织NF-κB表达与正常血糖缺血再灌注组比较，阳性细胞率增高，提示糖尿病大鼠脑组织缺血再灌注后NF-κB表达增加和表达时间提前可能是糖尿病加重脑缺血再灌注损伤的机制之一[49]。

4 转化生长因子-β1

转化生长因子-β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)是多功能细胞因子,它由二硫键连接两个各含112个氨基酸亚单位组成的二聚体多肽,分子量25 KD,这种由二硫键组成的双聚体是维持TGF-β1三维空间结构及生物学活性的分子基础[50]。其可通过抑制缺血早期中枢神经系统的炎症反应，减轻脑水肿，减少梗死面积，促进微血管增生，对脑组织损伤后的修复发挥重要作用[51]。有研究证实，在糖尿病动物模型及糖尿病患者的血浆、肾组织及尿液中均可检测到异常增高的TGF-β1表达。Singh等[52]临床观察到糖尿病肾病早期肾小球内TGF-β1表达增高，且肾小球内TGF-β1mRNA水平与糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAic)相关。高糖除直接刺激TGF-β1表达外，还可刺激肾细胞TGF-β1受体的合成以增加TGF-β1的生物学效应。正常脑组织对TGF-β1呈极低表达，局灶持续性脑缺血后2 d，TGF-β1mRNA表达明显增加，一直持续到15 d以后。TGF-β1mRNA产生时程与缺血时巨噬细胞的聚集和小胶质细胞的激活相平衡，巨噬细胞、小胶质细胞是TGF-β1的主要来源[53]。在脑缺血再灌注的实验中，神经细胞中TGF-β1的表达仅见于梗死灶周围，而在缺血早期，梗死早中心的神经元中没有表达[54]。动物实验发现，外源性TGF-β1可减少脑缺血后脑梗死的体积和神经细胞变性的损害。缺乏TGF-β1基因表达的新生小鼠会出现广泛的神经元变性[55]。因此，TGF-β在神经元表达增加可被认为是神经元存活的标志[56]。

炎症机制在脑缺血再灌注损伤中的作用越来越受到重视，脑缺血损伤后多种多效性细胞因子参与其后的炎症反应，形成一个炎症细胞因子级联网络，其产生的时程和作用并不相同，各种细胞因子互相诱导产生、互相制约，共同参与脑缺血后炎症反应的病理生理过程。由此可见，脑缺血再灌注损伤时炎性机制涉及多因素、多环节之间的相互作用，互为因果，形成恶性循环。高血糖既是脑缺血的重要独立危险因素，亦是导致缺血性脑卒中患者预后不良的原因。高血糖诱导的炎症相关因子在脑缺血再灌注损伤中发挥重要的作用，内皮细胞受损直接导致了脑神经元功能损害，干预此病理生理过程将有助于治疗缺血性脑损害，其具体过程有待于进一步研究。并且，目前在什么阶段增强抗炎细胞因子表达，什么阶段阻断致炎细胞因子表达，增强、阻断细胞因子在什么水平最合适，如何在基因水平开辟新的治疗途径，都有待进一步研究。因此，需进一步深入研究炎症细胞因子在缺血性脑损伤中的作用机制，探求如何抑制致炎因子而增强抗炎因子的作用，为预防及治疗缺血性卒中提供新的思路。

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