子宫腺肌病发病机制及治疗研究进展

蔡仕彬，何 佳

(重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建超声医学工程国家重点实验室培育基地，超声医学工程重庆市重点实验室，重庆 400016)

子宫腺肌病(adenomyosis,AM) 是指具有生长功能的子宫内膜腺体和间质在多种致病因素的作用下侵入子宫肌层而引起的以月经量过多、经期延长、继发性进行性痛经为主要临床表现的性激素依赖性良性疾病。该病好发于30～50岁的育龄期妇女，其发病率在不同人群中存在差异，总体发病率为8%～62%[1]。子宫腺肌病的病因及发病机制尚未明确，临床上亦缺乏有效的保子宫治疗该病的手段。现将对子宫腺肌病发病机制及其治疗现状进行综述。

1 子宫腺肌病的发病机制

子宫缺乏黏膜下层和基底膜可能是疾病发生的基础，分娩、人流等宫腔操作破坏子宫内膜基底层，致使子宫内膜侵入子宫肌层内生长。子宫腺肌病的发病主要与以下几个因素相关。

1.1 血管生成

血管生成是子宫腺肌病发生、发展的重要因素。许多研究表明子宫腺肌病患者血管生成活性增强，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[2]、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)包括FGF-1和FGF-2[3]、组织因子(tissue factor，TF)[4]等在血管的增殖、迁移过程发挥重要作用。VEGF通过增加血管通透性，促进血管内皮细胞的有丝分裂等途径导致新生血管形成，是参与调控血管生成的最重要的血管生长因子。Liu等[4]研究证实：具有促进血管生成的TF在子宫腺肌病患者在位和异位内膜的表达明显高于正常内膜，且与月经过多和疼痛程度显著相关。

1.2 内膜细胞侵袭与增殖

子宫内膜向肌层侵袭生长是子宫腺肌病的发病基础。Mehasseb等[5]将子宫腺肌病患者的内膜基质细胞分别与正常人或腺肌病患者的子宫平滑肌细胞共同培养，发现腺肌病内膜基质细胞在与腺肌病平滑肌细胞共培养组中的侵袭范围大于腺肌病内膜基质细胞与正常平滑肌细胞共培养组，也大于正常对照组，表明子宫腺肌病患者在位内膜侵袭性也明显增强。研究发现，基质金属蛋白酶(matrix metalloproleinases，MMPs)包括MMP-2和 MMP-9[6-7]、细胞黏附因子[8]、整合素β3及骨桥蛋白等均可能参与子宫内膜的侵袭和生长[9]。Bcl-2基因和生存素在子宫腺肌病异位内膜中过度表达，也能促进细胞增殖，减少凋亡，使子宫内膜增殖活性增强[10]。

1.3 激素及其受体

子宫腺肌病通常被认为是一种激素依赖性疾病，异位内膜随卵巢分泌的甾体激素周期性变化而改变。目前雌激素在子宫腺肌病发生发展中的重要作用已经得到公认。Mehasseb等[11]发现子宫腺肌病腺体及间质雌激素受体α(ER-α)在月经周期的分泌中期表达明显减少，ER-β在增生期明显增加；孕激素受体(PR-A和PR-B)在整个月经周期表达均低于对照组。ER-β的高表达和PR的低表达可能与子宫腺肌病的不孕相关。促性腺激素释放激素(GnRH-α)[12]，孕激素[13]和芳香化酶抑制剂[14]等均可用于治疗子宫腺肌病，进一步提示雌孕激素在子宫腺肌病发病机制中起重要作用。

1.4 免疫及遗传因素

近年的研究表明，细胞免疫和体液免疫功能失调均可能与子宫腺肌病的发生发展有关。Koumantakis等[15]研究发现子宫腺肌病在位和异位内膜腺上皮细胞中HLA-DR的表达明显高于正常子宫内膜，且优先分布于异位的腺上皮细胞，分泌期高于增殖期。另有学者研究HLAⅠ和HLAⅡ类经典基因的表达，发现HLAⅡ在子宫腺肌病间质中表达明显增强，而在腺体中表达则减少[16]。目前认为遗传因素可能参与了子宫腺肌病的发生发展[3，17]，但需与环境因素共同作用，目前尚未发现直接导致子宫腺肌病发病的独立相关基因。

2 子宫腺肌病的治疗

子宫腺肌病的治疗应视疾病的严重程度、年龄及有无生育要求而定。对年轻、有生育要求、近绝经期者或不愿意手术者可期待治疗；试用GnRH-a或孕三烯酮等药物治疗，对无生育要求，且病变广泛、症状重、保守治疗无效、合并子宫肌瘤或者存在子宫内膜癌的高危因素者，建议手术治疗。

2.1 药物治疗

GnRH-a激动剂 ：GnRH-a通过对垂体产生降调作用，使LH和FSH分泌急剧减少，从而抑制卵泡发育和排卵，使雌、孕激素水平下降至绝经水平，导致内膜萎缩、子宫缩小、闭经、缓解痛经[18]。Morelli 等[19]回顾性研究发现GnRH-a可以有效缓解子宫腺肌病或子宫内膜异位症引起的慢性盆腔疼痛。但长期应用GnRH-a易出现低雌激素症状、围绝经期症状(如潮热、盗汗、阴道干燥、性欲下降、情绪波动、失眠)以及骨质丢失、骨密度下降等副作用，停药后容易复发[18]。

左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)：LNG-IUS在宫腔局部缓慢释放左炔诺孕酮，抑制细胞增生及雌激素受体在子宫内膜的表达，从而拮抗内膜增生，使月经量明显减少甚至闭经[20]。放置LNG-IUS后的不良反应轻，包括点滴出血、闭经、脱环、环移位、乳房压痛和卵巢囊肿等[21]。

孕酮：口服孕酮如孕三烯酮或地屈孕酮(dydrogesterone)可用于治疗近绝经期、有月经过多和痛经的子宫腺肌病患者。孕酮通过拮抗雌激素使子宫内膜萎缩，进而减少月经量、缓解痛经。但停药6个月后约30%～50%患者再次出现上述症状[22]。Schweppe[23]强调地屈孕酮治疗子宫腺肌病的疗效有待进一步证实。

雄激素类衍生物：达那唑能阻断垂体促性腺激素的合成和释放，抑制卵巢甾体激素的合成，并可与子宫内膜雌、孕激素受体相结合，从而使子宫内膜萎缩而导致患者短暂绝经。由于达那唑会产生雄激素的相关副作用，治疗子宫腺肌病疗效不确切，临床上已较少应用[22，24]。

芳香化酶抑制剂：芳香化酶是雌激素合成的关键酶，芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)可以抑制异位内膜局部产生的雌激素和卵巢及脂肪产生的循环雌激素。AIs联合GnRH-a治疗围绝经期子宫腺肌病，有效缓解子宫腺肌病引起的严重痛经症状，明显缩小子宫及腺肌病灶体积[25]。随机对照研究发现，无论子宫体积缩小或是症状缓解，来曲唑与戈舍瑞林效果类似[14]。

2.2 手术治疗

子宫切除术：子宫切除术是目前治疗子宫腺肌病的主要方法，适用于无生育要求、临床症状重的难治性子宫腺肌病患者。腹腔镜子宫切除术和阴式子宫切除术已经普遍应用，但采用开腹子宫切除术可减少异位病灶残留。不过，子宫切除会产生一系列并发症，包括周围脏器损伤、出血过多、术后感染[26]及卵巢功能降低引起的围绝经期症状(潮热、易怒、焦虑、抑郁等)和继发子宫内膜异位症[27]。

子宫腺肌病病灶切除术：适用于年轻、要求保留生育功能的局限性子宫腺肌病患者，可有效改善症状、增加妊娠机率。术前应用GnRH-a治疗3个月可减少病灶利于手术[22]，术后应用GnRH-a半年可降低痛经的复发率。腹腔镜子宫腺肌病病灶切除术后妊娠可能发现子宫破裂、甚至死亡，对年轻有生育要求者应提高缝合技术，保证创面良好愈合。Osada等[28]报道的肌层折叠缝合可能起到加固子宫肌壁的作用，但手术创伤大，且手术复发率高。

子宫内膜切除术(transcervical resection of the endometrium，TCRE)：适用于无生育要求的患者，其机理在于切除了大部分子宫内膜及浅肌层内的子宫腺肌病病灶，使月经量减少甚至爱闭经。手术后痛经症状的缓解可能与局部内膜来源的前列腺素释放减少有关。单用TCRE治疗时，宫壁内的内膜腺体难以切除干净，往往容易出现复发。TCRE术后联合放置LNG-IUS可以有效减少TCRE术后宫腔黏连的发生，同时可有效防止单纯放置LNG-IUS引起的淋漓出血[29]。

子宫动脉栓塞术(uterine arterial embolization，UAE)：适用于有典型临床症状和体征如子宫明显增大、月经量多、痛经明显的患者。治疗机制是通过栓塞子宫动脉，使子宫内的病灶坏死、吸收、萎缩，从而达到治疗目的。多个研究表明短期内可以有效缓解月经过多和痛经[30]，但中长期疗效不确切，多在2年内复发[31-33]。

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)消融治疗： HIFU是一种新的非侵入性的热消融技术，通过将较低强度超声波从体外聚焦于体内的子宫异位内膜病灶，使靶区组织细胞变性坏死，从而达到减少月经量、缓解痛经的目的[34]。Zhou等[35]回顾性研究78例子宫腺肌病HIFU消融治疗术后2年患者发现62例痛经症状得到明显改善，总有效率89.9%，且症状持续缓解。HIFU消融治疗的远期疗效及对生育功能的影响尚待进一步的多中心、大样本临床对照研究。

3 结语

探讨子宫腺肌病的发病机制有助于临床治疗方案的改进。目前，子宫腺肌症是临床上的“顽症”，子宫切除是唯一能根治该病的手段。随着社会的进步及人们对生活质量要求的提高，找寻新的更有效的保留子宫的治疗方法十分必要。近年来对子宫腺肌病治疗的研究取得了许多可喜的成果，高强度聚焦超声为临床治疗子宫腺肌病提供了一种新的治疗手段，高强度聚焦超声结合其它治疗方法将为子宫腺肌症的治疗开拓新的途径。

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