儿童毛细支气管炎治疗策略

叶如聪，王建军

(1.西昌市妇幼保健院，四川 西昌 615000；2.川北医学院附属医院儿科，四川 南充 637000)

毛细支气管炎是婴幼儿时期最常见的呼吸道疾病之一，呼吸道合胞病毒(revised standard version，RSV)是其最常见的感染源，目前治疗手段以对症支持治疗为主。随着对疾病发病机制的进一步了解，已有治疗措施已远不能满足临床需要。本文综述儿童毛细支气管炎在治疗方面策略以及一些新的认识。

1 支持疗法

1.1 氧疗

吸氧的目的主要是维持患儿血红蛋白饱和度≥92%。是否吸氧是婴幼儿病毒性毛细支气管炎急性期住院的主要决定因素。然而，氧疗对于患儿疾病症状改善的效果尚不得而知。美国儿科医学会(AAP)推荐[1]：在既往健康的婴儿中，如果血红蛋白氧饱和度持续低于90%，则需要给氧；如果患儿血红蛋白氧饱和度达到或超过90%、喂养良好，或仅存在轻微呼吸窘迫则需要停止供氧。随着疾病缓解，临床不需要持续监测血红蛋白氧饱和度。

1.2 鼻饲与静脉输液

不论是鼻饲还是静脉输液都应当保证患儿机体达到足够的水化。最近一项研究比较了澳大利亚和新英格兰不同中心针对鼻饲和静脉输液之间益处，发现二者对于毛细支气管炎患儿疾病缓解无明显差异[2]。临床医师应当充分评估患儿机体进食和水化的能力，常常少量给与食物是可行的。

1.3 鼻腔持续正压通气

有作者比较了鼻腔持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)与标准治疗方法(包括静脉输液、鼻导管或面罩吸氧)对于患毛细支气管炎和高碳酸血症婴儿中的疗效[3]。结果显示，首先使用鼻腔CPAP较延后使用鼻腔CPAP能显著降低动脉血中二氧化碳分压。鼻腔CPAP由于本身无明确的并发症故而可以长期耐受。

2 控制喘憋

2.1 支气管扩张剂

临床广泛应用支气管扩张剂吸入治疗婴幼儿急性毛细支气管炎。在多数病例中，由于气道平滑肌的收缩及黏液栓、细胞碎片和黏膜水肿对气道梗阻产生的影响大，因此临床使用β2受体激动剂疗效可能不理想。支气管扩张剂(除外肾上腺素)仅能轻微改善患儿临床症状，不能在给氧与否和患儿入院率方面有任何显著的减少[4]。肾上腺素通过刺激α肾上腺素能受体引起气道血管收缩，减轻黏膜水肿，有证据显示门诊病例中肾上腺素效果优于舒喘灵或空白对照组；故而，在急诊室常常使用肾上腺素喷雾治疗；但也有研究不支持肾上腺素能缓解毛细支气管炎患儿的症状[4]。由于没有确切的证据证实使用支气管扩张剂可以缩短疾病病程，目前不推荐将其作为常规手段用于疾病的治疗[1，5]。

2.2 糖皮质激素

2.2.1 吸入用糖皮质激素 有研究显示吸入用糖皮质激素不能有效改善患儿临床症状和减少患儿住院天数；在毛细支气管炎急性阶段使用糖皮质激素不能预防伴随而来的复发性喘息；类似地，早期、持续高剂量使用糖皮质激素也不能预防RSV感染后复发性喘息的发生，认为RSV感染后毛细支气管炎不应当常规使用糖皮质激素[4]。

2.2.2 全身用糖皮质激素 单独肌肉注射地塞米松可以缓解毛细支气管炎患儿急性期症状；相反，也有认为口服地塞米松对于中-重度毛细支气管炎没有任何疗效[4]。一项涉及更大样本数的meta分析显示，全身用糖皮质激素不能有效改善患儿临床症状、住院率、住院天数以及再住院率[6]。类似于糖皮质激素，RSV感染毛细支气管炎急性阶段口服强的松对于预防炎症后喘息或哮喘无效[7]。基于现得的资料，认为不论药物使用的方式或药物剂量，全身用糖皮质激素都不应当常规用于急性病毒性毛细支气管炎的治疗[1，4]。

3 生物制品

3.1 白三烯受体拮抗剂

半胱氨酸白三烯在急性毛细支气管炎患儿呼吸道分泌物中显著升高，而且在短期随访过程中仍持续升高，提示白三烯在疾病发病过程中可能起一定作用。一项随机对照试验比较了孟鲁司特(特异性白三烯受体拮抗剂)与空白对照对初发毛细支气管炎患儿的疗效，治疗从入院开始至出院结束，结果显示孟鲁司特不能有效改善患儿住院天数、临床症状严重度评分以及鼻腔灌洗液中白三烯水平[8]。有作者发现RSV感染患儿口服孟鲁司特4周后呼吸道症状明显改善；相反，也有研究显示RSV感染毛细支气管炎患儿使用孟鲁司特治疗1个月以及5个月的随访过程中仍不能减轻呼吸道症状[4，9]，提示孟鲁司特不应当用于急性病毒性毛细支气管炎的治疗[5]。

3.2 免疫球蛋白以及单克隆抗体

最近有作者综述了4篇RCT试验结果，显示免疫球蛋白作为治疗RSV感染的措施(非预防RSV感染)疗效不显著[10]。帕利珠单抗是一种特异性的针对RSV融合蛋白成分的人源化单克隆IgG1抗体，在高危人群中其可有效预防严重RSV疾病[11]。但是帕利珠单抗用于既往健康因急性RSV感染的住院儿童中进行的I/Ⅱ期RCT试验结果，尚没有发现显著的临床效果[12]。目前的治疗方案是，不论是免疫球蛋白还是RSV单克隆抗体都不应当作为推荐方案应用于急性病毒性毛细支气管炎的治疗[5]。

3.3 表面活性物质

临床及实验室证据支持严重病毒性毛细支气管炎可能诱发继发性表面活性物质不足[13]；因此，外源性表面活性物质代表了一种潜在的有希望的治疗方法。有报道外源性表面活性物质治疗已行机械通气的患急性病毒性毛细支气管炎的婴儿及儿童病例的疗效[4]。结果提示患儿使用表面活性物质后，呼吸机使用天数降低了2.6 d，ICU住院天数减少了3.3 d，但统计学上仅表现为临界意义或无明显意义。总之，目前尚不能证实表面活性物质对严重毛细支气管炎患儿的疗效。

4 抗感染治疗

4.1 抗病毒疗法

利巴韦林是一种批准应用于治疗RSV感染的广谱抗病毒药物，也是唯一在急性病毒性毛细支气管炎儿童中被研究的抗病毒药物。考虑到药物的疗效、安全性以及高额花费，故而是否使用利巴韦林仍存在争议。一些针对利巴韦林的较小样本研究已经完成，但仍缺乏足够的证据证实其可靠的疗效[14]。利巴韦林可能缩短患儿机械通气的持续时间、减少住院天数，以及可能降低毛细支气管炎后复发性喘鸣的发生率；然而，由于缺乏大型RCT试验，利巴韦林的疗效仍然不能证实。因此，目前利巴韦林不应当常规应用于治疗儿童急性病毒性毛细支气管炎[1，5]。

4.2 抗生素类

菌血症在儿童RSV感染病例中并不常见，除非患儿为医源性RSV感染或者合并先天性心脏病等高危因素[15]。较早前有作者观察了氨苄西林对于爆发性毛细支气管炎的疗效，结果显示药物对疾病过程无效[16]。最近，有研究指出克拉霉素可显著减少毛细支气管炎患儿住院天数以及患儿再住院率[17]；也有作者发现阿奇霉素不能有效减少RSV感染患儿住院天数或缓解患儿疾病症状[18-19]。故而，应当在更多的人群(包括门诊病人和住院病人)中研究大环内酯类抗炎药物的活性。目前，除非有特异性指征证实毛细支气管炎患儿合并存在细菌感染，推荐限制使用抗细菌药[1，5]。

5 其他

5.1 高张生理盐水

呼吸道黏膜水肿以及粘液栓形成是急性病毒性毛细支气管炎显著的病理学特征。高张生理盐水能减轻气道水肿，增加黏液稀释以及黏膜纤毛清除功能，进而缓解气道梗阻。最近，有研究比较了0.9%、3%、5%氯化钠溶液对于婴儿急性毛细支气管炎的疗效，发现5%高张盐水能显著改善患儿临床症状[20]。也有作者认为喷雾用高张生理盐水不能即刻改善患儿临床症状[21]。值得一提的是，针对轻型毛细支气管炎患儿来说，有作者发现高容量生理盐水与3%高张盐水同样有效，提示支气管黏膜黏液清除不是盐水浓度的作用而与覆盖于气道表面NaCl的量有关[21-22]。虽然在患儿急性病毒性毛细支气管炎中常规使用高张生理盐水气雾剂缺乏足够的证据支持，但是由于其本身无明显副反应、治疗花费少，因此值得大规模的RCT试验。目前针对高张盐水的推荐方案是，可应用于治疗急性病毒性毛细支气管炎[5]。

5.2 氦氧混合体

急性病毒性毛细支气管炎以气道梗阻并诱发紊乱气流为特征。氦氧混合体作为一种在氧气中混合以惰性气体氦的混和物质，它可以改善气流通过高阻力气道，因此减少呼吸功。感染RSV毛细支气管炎患儿使用吸入氦氧混合体后1 h呼吸窘迫症状明显缓解，但仍不能减少患儿插管率、机械通气的需要或PICU住院时间[4]。目前，氦氧混合体在治疗严重毛细支气管炎中的地位尚不清楚。

5.3 胸部理疗

在儿童呼吸系统疾病中，胸部理疗的主要目的是降低呼吸道阻力，进而减少呼吸功，并通过清除过度的呼吸道分泌物而加强气体交换。有作者报道急性病毒性毛细支气管炎患儿使用胸部理疗(包括震动和拍击)并没有降低患儿住院天数或氧气需要，或临床严重度评分方面也无明显改善[4]。目前的推荐措施是胸部理疗不应当常规应用于儿童急性病毒性毛细支气管炎[1，7]。

【参考文献】

[1] American Academy of Pediatrics．Diagnosis and management of bronchiolitis[J].Pediatrics，2006，118(4):1774-1793

[2] Babl FE，Sheriff N，Neutze J，et al．Bronchiolitis management in pediatric emergency departments in Australia and New Zealand：a PREDICT study[J].Pediatr Emerg Care，2008，24(10):656-658

[3] Donlan M，Fontela PS，Puligandla PS．Use of continuous positive airway pressure(CPAP) in acute viral bronchiolitis：a systematic review[J]．Pediatr Pulmonol，2011，46(8):736-746

[4] Ernst Eber．Treatment of Acute Viral Bronchiolitis[J]．Open Microbiol J，2011，5(Suppl.2):159-164

[5] Lenney W，Boner AL，Bont L，et al．Medicines used in respiratory diseases only seen in children[J].Eur Respir J，2009，34(3):531-551

[6] Teeratakulpisarn J，Limwattananon C，Tanupattarachai S，et al．Efficacy of dexamethasone injection for acute bronchiolitis in hospitalized children：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Pediatr Pulmonol，2007，42(5):433-439

[7] Corneli HM，Zorc JJ，Majahan P，et al．A multicenter，randomized，controlled trial of dexamethasone for bronchiolitis[J].N Engl J Med，2007，357(4):331-339

[8] Amirav I，Luder AS，Kruger N，et al．A double-blind，placebo-controlled，randomized trial of montelukast for acute bronchiolitis[J].Pediatrics，2008，122(6):1249-1255

[9] Bisgaard H，Flores-Nunez A，Goh A，et al．Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，178(8):854-860

[10] Proesmans M，Sauer K，Govaere E，et al．Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis[J].Acta Paediatr，2009，98(11):1830-1834

[11] Geevarghese B，Simões EA．Antibodies for prevention and treatment of respiratory syncytial virus infections in children[J]．Antivir Ther，2012，17(1 Pt B):201-211

[12] Sáez-Llorens X，Moreno MT，Ramilo O，et al．Safety and pharmacokinetics of palivizumab therapy in children hospitalized with respiratory syncytial virus infection[J].Pediatr Infect Dis J，2004，23(8):707-712

[13] Dargaville PA，South M，McDougall PN．Surfactant abnormalities in infants with severe viral bronchiolitis[J].Arch Dis Child，1996，75(2):133-136

[14] Verger JT，Verger EE．Respiratory syncytial virus bronchiolitis in children[J]．Crit Care Nurs Clin North Am，2012，24(4):555-572

[15] Bloomfield P，Dalton D，Karleka A，et al．Bacteraemia and antibiotic use in respiratory syncytial virus infections[J].Arch Dis Child，2004，89(4):363-367

[16] Field CMB，Connolly JH，Murtagh G，et al．Antibiotic treatment of epidemic bronchiolitis—a double-blind trial[J].Br Med J，1966，1(5479):83-85

[17] Tahan F，Ozcan A，Koc N．Clarithromycin in the treatment of RSV bronchiolitis：a double-blind，randomised，placebo-controlled trial[J].Eur Respir J，2007，29(1):91-97

[18] Pinto LA，Pitrez PM，Luisi F，et al．Azithromycin therapy in hospitalized infants with acute bronchiolitis is not associated with better clinical outcomes：a randomized，double-blinded，and placebo-controlled clinical trial[J]．J Pediatr，2012，161(6):1104-1108

[19] Mandelberg A，Amirav I．Hypertonic saline or high volume normal saline for viral bronchiolitis：mechanisms and rationale[J].Pediatr Pulmonol，2010，45(1):36-40

[20] Al-Ansari K，Sakran M，Davidson BL，et al．Nebulized 5% or 3% hypertonic or 0.9% saline for treating acute bronchiolitis in infants[J]．J Pediatr，2010，157(4)：630-634

[21] Grewal S，Ali S，McConnell DW，et al．A randomized trial of nebulized 3% hypertonic saline with epinephrine in the treatment of acute bronchiolitis in the emergency department[J]．Arch Pediatr Adolesc Med，2009，163(11):1007-1012

[22] Anil AB，Anil M，Saglam AB，et al．High volume normal saline alone is as effective as nebulized salbutamol-normal saline，epinephrine-normal saline，and 3% saline in mild bronchiolitis[J]．Pediatr Pulmonol，2010，45(1):41-47