抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物研究新进展

徐丽丽

(乐清市第二人民医院西药房，浙江乐清 325608)

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)是医院感染中最常见的致病菌之一，近年来，医院的检出率逐渐升高，耐药程度日趋加重，已成为当今感染医学的一个亟待解决的难题。因此，预防和治疗此菌的感染是医院感染学所面临的重要课题。本文就MRSA的概念及现状、耐药机制和抗MRSA感染治疗药物作一综述。

1 MRSA的概念及现状

自19世纪40年代青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病得到有效控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，表现为对青霉素的耐药，因而人们又研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年应用于临床后，曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，但两年后，英国的Jevons[1］就首次发现了MRSA。时至今日，MRSA已经在全世界范围内流行，成为院内感染的主要病原菌，被称为“超级细菌”，并且已经逐渐扩展到社区感染，出现社区获得性MRSA(communitv-acquired MRSA，CAMRSA)[2]。有报道将MRSA感染、艾滋病和病毒性肝炎被列为世界三大感染性疾病，严重威胁着人类的健康，已经引起全球医学界的高度重视[4]。

MRSA主要引起肺炎，外科切口、创面等局部化脓性感染，骨髓炎、化脓性关节炎和深部脓肿等深部组织感染及败血症、心内膜炎等全身感染。由于该菌不仅对所有β内酰胺类抗生素具有内在耐药性，而且通过获得其它耐药基因而呈现对其它类抗菌药的多重耐药性，给临床治疗带来难题。

2 MRSA的耐药机制

MRSA传播速度快,影响范围大,耐药谱广,是临床抗感染治疗的难点。为寻找有效的治疗方法,必须深入研究MRSA的耐药机制及各种机制间的相互作用。MRSA的耐药机制很复杂,主要为细菌产生一种青霉素结合蛋白PBP2a(或PBP2’)，与B内酰胺类抗生素亲和力减低，从而产生耐药性。该PBP2a由mec A基因编码，每一种MRSA菌株都有Mec A基因，而敏感株则没有，mec Rl及mec l是控制基因，可通过抑制mec A基因的转录，决定PBP2a的合成水平而控制细菌的耐药程度。在细菌基因组中还存在着辅助基因fem A、fem B、fem C及fem D，与甲氧西林耐药性表达有关，这些辅助基因与mec A起协调作用，产生对B内酰胺类的高度耐药性[3]。除MRSA产生新的靶蛋白而改变抗生素作用靶位为主要耐药机制外，MRSA还可因基因突变改变核糖体的结合而阻止与链霉素等抗生素的结合，产生修饰酶，以及因突变导致膜通透性降低而阻止抗生素进入细胞内，可因产生β-内酰胺酶切断β内酰胺环而使抗生素失活，也可因细菌的主动外排功能增强而产生对抗生素的耐药性[4]。

3 抗MRSA感染的治疗药物

MRSA具多重耐药性，对青霉素类、头孢菌素类、氯霉素、林可霉素、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药，是临床治疗上一个非常棘手的问题。因而，寻找有效的治疗MRSA药物，以应对多重耐药的细菌感染刻不容缓。

3.1 万古霉素 目前，MRSA的治疗首选万古霉素。不论是CA-MRSA还是HA-MRSA都可以引起严重的、侵袭性的感染，如肺炎、败血症，万古霉素(vancomycin)一直被认为是治疗严重MRSA感染的最佳药物，曾被誉为治疗革兰阳性球菌感染的最后一道防线。万古霉素是糖肽类抗生素，作用机制为阻碍细菌细胞壁合成。万古霉素可通过与细菌N-乙酰胞壁酸五肽的氨基酰-D丙氨酰-D丙氨酸的尾部结合，阻碍细菌细胞壁合成而呈杀菌作用。其适应证:(1)确诊的MRSA感染，如肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿。(2)难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如伪膜性肠炎。(3)对β-内酰胺类抗生素过敏或耐β-内酰胺类抗生素的革兰阳性菌感染。万古霉素每12小时给药1 次最佳，英国MRSA感染预防和治疗指南认为万古霉素谷浓度应为15-20mg/L，MIC>0.5mg/L的菌株,给予较大剂量和较高的血药浓度可能疗效较好。对肾功能正常的成年人,推荐剂量为0.5g,q6h,静脉滴注时间>60min,也可以1g，q12h，静脉滴注时间>120min,儿童一日量为40mg/kg,分次给予。优点:(1)高效杀菌，与青霉素结合位点无竞争作用,故两类药不会发生交叉耐药。(2)与利福平及氨基苷类抗生素合用有协同作用。(3)对细胞色素P450酶及单胺氧化酶抑制药(MAOI)均无影响。缺点:(1)不良反应较多,主要表现为耳毒性、肾毒性。若监测血药学，保持血药谷浓度在5-10mg/L，则可避免肾毒性发生。(2)主要经肾排泄，药物约90%经肾小球过滤排出，故肾功能不良者应调整剂量，以防发生蓄积中毒。(3)穿透性差，在脑内、眼组织内及胆汁内不能达到稳定的有效浓度。(4)口服不吸收, 肌注可引起剧烈疼痛和组织坏死，故一般应稀释后缓慢静脉滴注给药。药物血浆t1/2约为6h，每日至少需2次静脉注射给药。(5)万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)的出现，预示着万古霉素对金葡菌的敏感性正在下降。(6)红人综合征:快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状。1997年，日本报道从临床分离出对万古霉素敏感性降低的金黄色葡萄球菌(金葡菌)菌株Mu50[5]，随后在美国也发现了耐万古霉素金葡菌[6]。基于以上因素，当使用万古霉素时，一定要正确诊断疾病，正确作好药敏，并且监测药物浓度，以保证足够剂量给药[7]。

3.2 去甲万古霉素 去甲万古霉素(Norvancomycin)是中国研制的糖肽类抗生素，其药理学方面与万古霉素相似，0.4g剂量相当于万古霉素0.5g，具有较好的价-效比,但其有效性及安全性还需要进一步大规模临床实验论证。

3.3 替考拉宁 替考拉宁是用于治疗MRSA感染的另一类糖肽类抗生素[8],其分子结构、抗菌谱、抗菌活性等均与万古霉素相似。它抑制细胞壁合成的途径与万古霉素一样，干扰肽聚糖中新的部分合成过程。其抗菌谱为需氧和厌氧革兰氏阳性菌，尤其对甲氧西林耐药的金葡球菌和肠球菌有强大的抗菌活性，且很少出现耐替考拉宁的菌株。临床应用同万古霉素，适用于耐青霉素和头孢菌素的革兰阳性菌引起的感染，或对β内酰胺类抗生素过敏患者的严重感染，如菌血症、心内膜炎、皮肤和软组织感染、下呼吸道感染、白细胞减少患者的感染等。其治疗MRSA感染时建议负荷给药，剂量为6-12mg/kg，最初3次每12小时1次，其后每天1次。药物剂量的调整，应维持用药前测定的最小谷浓度血药浓度(Cmin)小于10mg/L。替考拉宁在欧洲被广泛用于治疗革兰阳性细菌感染,对金黄色葡萄球菌的MIC为0.03-8g/ml。常见不良反应为:注射局部疼痛;肾毒性与万古霉素相似，但一般轻微且短暂，很少需要中断治疗;过敏反应，发热，肝肾功能异常等。该药与万古霉素相比有一些潜在优势:可肌肉注射,半衰期长,对耐万古霉素的细菌有抑菌作用。

3.4 利奈唑胺 利奈唑烷(Linezolid)是一种合成、全新类别的噁唑烷酮类抗菌药物[9]，对肠球菌和葡萄球菌起抑菌作用，对链球菌的多数菌株起杀菌作用，临床主要用于控制耐万古霉素屎肠球菌所致的系统感染，包括败血症、肺炎等。其作用机制:与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，通过抑制50S和30S核糖体亚基，阻止形成70S始动复合物,从而干扰蛋白质的合成。这种独特的作用机制使得利奈唑烷与其它抗生素之间没有交叉耐药。有报道，MRSA感染病人用利奈唑烷治疗的生存率和临床治愈率显著高于用万古霉素治疗者。经大规模临床研究，口服和注射利奈唑烷治疗MRSA同样有效，其对耐药的MRSA、VRE、耐青霉素肺炎球菌、耐大环内酯类抑菌药的链球菌等感染均有效[10]。适应证:确诊的耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)、糖肽类中敏的金葡菌(GISA)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)感染，肾衰或全身衰竭患者，以及糖肽类药物不能用的患者，用糖肽类药物不能耐受或治疗无效的患者，耐药的革兰阳性菌感染的门诊患者，需改为口服给药,又不能用利福平或磺胺类药物的患者。本品对骨骼、肺、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好,也可用于外科G+菌感染性疾病的治疗[12-14]。它被FDA批准用于治疗复杂的皮肤和软组织感染，以及院内获得性肺炎。本品口服吸收快速且完全,绝对生物利用度100%;在成人中,年龄、性别对药代动力学性质没有影响,无需调整剂量;在轻至中度肾功能损害患者中,利奈唑胺剂量无需调整。专家推荐量为每次300-500mg,每日2次口服或注射。常用剂量是成人600mg静脉注射或口服，1次/12小时，肝肾功能不全时不需调整剂量。治疗MRSA的MIC50和MIC90分别为1mg/L和2mg/L[11]。不良反应:主要为消化道反应，如腹泻、恶心，其次为头痛、肝功异常、血小板减少、出血、溃疡、倦怠乏力、皮疹、阴道念珠菌病和其它真菌感染等。

3.5 奎奴普丁/达福普丁 奎奴普丁/达福普丁(quinupristin/dalfopristin),是第一种链阳性菌素，它由2种链阳性菌组成,由70%的Dalfopritin和30%的Quinupristin组成，两者先后在细菌蛋白质合成的早期和晚期发挥作用，具有协同效果，只有对两者都耐药的细菌才表现出抗药性。作用机制:奎奴普丁/达福普汀作用于核糖体50S亚基的不同部位,奎奴普丁使肽酰基转移酶的给位和受位失活,干扰该酶的作用功能。本品由胆汁排泄,适用肝肾功能不全的病人。其抗菌谱对MRSA、MSSA、MRCNS、屎肠球菌和链球菌等具有良好抗菌活性,特别适合选用于常见抗菌药物耐药的革兰氏阳性球菌所致感染，抗菌活性与万古霉素相当或更强。适应证:①确诊的MRSA感染;②耐万古霉素的屎肠球菌感染(VREF)。推荐剂量:7.5mg/kg，稀释于5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，>60min滴完，q12h[15]。不良反应:局部炎症反应、疼痛、静脉炎，恶心、呕吐、腹泻、关节痛、肌痛、肌无力和皮疹等。该药通常采用静脉给药,药物在肝脏代谢，是细胞色素P4503A同工酶的酶抑药，可干扰经该酶代谢的药物的代谢，如环孢素A、咪达唑仑、硝苯地平等，应用时需注意。

3.6 达托霉素 是一种环化的脂肽类药物,它是从玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseos porus)发酵液当中提取得到。其作用机制是在Ca存在的情况破坏细胞质膜之间的电位，而对脂磷壁酸无抑制作用。由于其独特的作用机制，使达托霉素与其它抗生素无交叉耐药性，可用于治疗MRSA引起的皮肤软组织感染和血流感染，但不能用于MRSA引起的肺炎，因为它的活性可被肺泡表面活性剂抑制[16]。本品比万古霉素、利奈唑胺或奎奴普汀/达福普汀的杀菌效力更迅速。达托霉素具有在体外抗绝大多数的临床革兰阳性菌的作用,主要用于耐药菌,如耐万古霉素的肠球菌(VRE)、耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)、糖肽类中敏的金葡菌(GISA)、凝固酶阴性的葡萄球菌(CNS)和耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)的感染。美国已批准供静脉注射治疗复杂的皮肤和软组织感染。从给药剂型角度来看,目前达托霉素只有注射剂型上市,其口服剂型正在研究当中。本品推荐每天1次,4mg/kg,在30min内静注。对肾功能减退的病人(CC<30ml/min,包括接受透析的病人)，用量应减至4mg/kg,每48h1次。常见不良反应为胃肠道反应、注射部位反应、发热、头痛、失眠、头昏和疹子,均为轻至中度。

3.7 替加环素 替加环素(tigecycline)是第一个用于临床的新一代的甘氨酰四环素。FDA在2005年6月15日和2006年7月12日批准替加环素为治疗复杂腹腔内感染和复杂皮肤感染的一线药物[17]。其具有广谱抗菌活性，对革兰阳性或阴性菌，特别是对耐药革兰阳性菌效果较好。作用机制:与细菌30S亚单位核糖体结合,阻止tRNA与核糖体的结合,抑制蛋白质的合成而杀菌。在米诺环素(二甲胺四环素)的9位上添加N,N-二甲基甘氨酸,使得替加环素与核糖体的结合能力为米诺环素或四环素的5倍，因此，替加环素对耐药菌有广谱抗菌活性[18、19]。替加环素常见的不良反应是对消化系统的损伤,如恶心、呕吐、腹泻，其它的不良反应包括感染、白蛋白降低、呼吸困难。胎儿和婴儿在骨骼发育期使用替加环素会造成牙齿变黄,因此，孕妇和儿童禁止使用[20]。

4 抗MRSA药物的研究进展

为了解决耐药问题，人们努力开发新药。近年来，一些新的抗生素药物对MRSA也有很好的抗菌活性，如头孢比普(ceftobiprole)和3种新的糖肽类药oritavancin、dalbavancin、telavancin。

4.1 头孢比普 头孢比普(ceftobiprole)的作用机制是能与MRSA产生的PBP2’紧密结合，从而阻止MRSA细胞壁合成。其即将被FDA批准用于治疗复杂的皮肤软组织感染和医护相关肺炎。头孢比普(ceftabiprole，BAL9141)具有较强的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前头孢比普酯(ceftabiprole medocaril，BAL 5788，Ro 639141)在体内迅速分解出头孢比普而发挥作用[21]。

4.2 3种新的糖肽类药 正在开发的具有杀菌作用的半合成糖肽类抗生素。Oritavancin(LY333325)和dalbavanein[22、23]抗菌与万古霉素基本相似，对甲氧西敏感或耐药葡萄球菌、青霉素耐肺炎球菌(PRSP)和肠球菌有效，且oritavancin对耐万古霉素致病菌有效，而dalbavancin的作用强于万古霉素。oritavancin作用机制是破坏跨膜蛋白，对万古霉素耐药的葡萄球菌有抗菌活性[24]。其作用特点如下:(1)抗菌谱覆盖VRE、MRSA，并对糖肽类抗生素敏感性降低的金葡菌(GISA)有一定作用;(2)快速的杀菌作用，包括对胞内肠球菌和葡萄球菌的作用;(3)半衰期长，仅需一日1次给药。Dalbavancin[25]是一种半合成的糖肽类药物，可以阻止细胞壁的合成，在体外有抗MRSA的活性。Telavancin[26]是另一种半合成的糖肽类药物，其作用机制是阻止细胞壁的合成和破坏细胞膜的屏障功能。

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