乳腺癌相关因子的研究进展

李艳华，胡大为

(承德医学院附属医院，河北承德 067000)

乳腺癌(Breast cancer)是女性最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内发病率有逐年增高的趋势，在一些国家和地区甚至成为女性发病率第一的恶性肿瘤。我国乳腺癌发病率也明显增高。在临床工作中，患者的年龄、原发肿瘤的大小、腋窝淋巴结转移、临床分期及组织学分级仍是预测乳腺癌预后及指导选择治疗方案的重要参考指标。随着分子生物学的发展，乳腺癌组织中的ER(estrogen receptor，雌激素受体)、PR(progesterone receptor,孕激素受体)、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOⅡ(TopoisomeraseⅡ，拓扑异构酶Ⅱ)等肿瘤标记物的研究日趋成熟，相关的肿瘤标记物在乳腺癌中的表达及其意义已逐渐被人们认识。大量研究表明，临床病理诊断中联合检测多种肿瘤标记物对乳腺癌患者术后转移的判断、治疗疗效评估、病情检测及预后判断有重要意义，为患者的个体化治疗提供依据。本文就临床上常应用的ER、PR、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOII在乳腺癌中的研究进展综述如下。

1 ER、PR与乳腺癌

ER是细胞胞浆中的可溶性糖蛋白大分子，分子量约为35000-90000u;PR是雌激素(如雌二醇)作用的最终产物，它的存在说明ER确有活力[1]。ER、PR也存在于正常的乳腺上皮细胞内，但它们的阳性表达率极低(10%-15%)。当乳腺细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失，如果ER和(或)PR仍保留在细胞，则内分泌因素仍可调控该乳腺癌细胞的生长和增殖，称为激素依赖性乳腺癌，此类乳腺癌对内分泌治疗的效果较好。ER、PR的表达是预测乳腺癌侵袭性、激素依赖性、评判内分泌治疗的重要指标[2]。内分泌治疗分为药物治疗和非药物治疗，前者可按作用机制分四类:以三苯氧胺为代表的抗雌激素类药物为第一类，用于激素依赖性乳腺癌复发转移时的解救治疗、术后预防复发转移的辅助治疗，以及处于高危状态的健康女性预防乳腺癌;第二类芳香化酶抑制剂:如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等;第三类为促性腺激素释放激素类似物:如戈舍瑞林;第四类孕酮类药物:如甲孕酮、甲地孕酮。后者包括手术切除卵巢、肾上腺及放疗照射双侧卵巢等。有学者研究显示，ER阳性表达的乳腺癌患者术后5年生存率明显高于阴性乳腺癌患者，术后复发和转移也较少。在对乳腺癌中PR的研究中也有相似的结论[3]。还有学者提出PR为更重要的预后因素[4]。ER、PR的表达与乳腺癌组织学类型无明显关系,与淋巴结转移情况有关,其在无淋巴结转移的乳腺癌中阳性表达较高[5]，提示患者预后较好。有资料显示，当乳腺癌中ER、PR均阳性表达时，对内分泌治疗的有效率为65%-70%;ER或PR阳性表达时，有效率为30%-40%;ER、PR均阴性时，有效率约为5%。

2 C-erbB-2与乳腺癌

C-erbB-2也称HER-2、neu，它是表皮生长因子受体家族的成员之一，编码相对分子量为185KD的酪氨酸蛋白，已被公认参与细胞的生长、增殖及肿瘤细胞的分化[6]。在正常乳腺组织中，C-erbB-2不表达或微量表达。研究显示，其在乳腺癌中的阳性率为20%-40%。C-erbB-2表达越高，肿瘤分化越差，组织学分级越高，恶性度越高，肿瘤的侵袭性越强，复发率和转移率越高，预后越差，是判断乳腺癌预后的一项独立因素[7]。C-erbB-2蛋白表达与患者的年龄及肿瘤病理类型无关,而与腋窝淋巴结转移有关[8]，对此，也有学者持不同的观点。Learn等[9]发现，C-erbB-2激活较其它预后因子(如ER、PR和肿瘤体积)有更大的价值，与最重要的预后因子转移淋巴结数目在预后中的价值相当。有文献报道[10]，应用免疫组化方法测定C-erbB-2过度表达阳性率在20%-0%之间。C-erbB-2过表达的患者对CMF方案化疗和三苯氧胺治疗不敏感，而对蒽环类药物和紫杉醇化疗药物敏感[11]。近些年，部分乳腺癌患者已应用了曲妥珠单抗来治疗，这是一种针对C-erbB-2蛋白阳性表达的靶细胞的免疫治疗药物，该药物在作用于C-erbB-2蛋白阳性的癌细胞(靶细胞)的同时，又可以跟人体内免疫细胞作用，产生抗体依赖细胞毒作用，若与化疗药物合用，可以起到更好的治疗效果[12]。有研究[13]显示，ER阳性表达的患者，若C-erbB-2为过度表达，其对内分泌治疗反应率可以从84%降至20%;如果ER阴性、C-erbB-2阳性，反应率可以从27%降至更小。

3 P53与乳腺癌

p53基因定位于人类染色体17p13.1，可以编码393个氨基酸组成的53kD的核内磷酸化蛋白，被称为P53蛋白。它有两种形式，即野生型和突变型。野生型p53是抑癌基因，在DNA损伤或缺氧时活化，使依赖p53的CDK抑制物p21和DNA修复基因上调节转录，细胞在G1期出现生长停滞，进行DNA修复，它可以抑制ras、myc的转化活性, 存在于核内，不稳定，半衰期短，仅数分钟，一般的免疫组化方法不易将其检出。而突变型p53能抑制野生型p53的活性，使其失去对细胞增殖与分化的负调节作用，还能正向激活某些促生长基因的表达而促进细胞增殖导致肿瘤发生，是促癌基因。突变型P53蛋白稳定性增加，半衰期延长，免疫组化检测的是突变型p53。有观点认为[14]，p53阳性表达的乳腺癌患者术后发生复发和转移的危险度大，生存时间超过5年的概率较阴性表达者低。有文献报道[15、16]，P53蛋白的表达与组织学分级呈正相关，随着乳腺癌组织学分级的升高,P53蛋白的表达率也明显增加，因此，认为乳腺癌组织P53蛋白的表达可作为判断乳腺癌组织分化程度的参考指标。

4 Ki-67与乳腺癌

Ki-67是由Gerdes等发现的一种在增殖细胞中表达的核抗原，它的基因位于人10号染色体长臂(10q 25)，是一种双分子蛋白，相对分子量为359000和320000。Ki-67抗原是一类与细胞周期相关的增殖细胞核抗原，它在肿瘤组织中的异常表达是肿瘤细胞异常增生的表现，是细胞癌变的一个重要的因素，也是评估肿瘤细胞增殖活性的重要标记物。有文献报道[17-20]，Ki-67增殖指数高低与肿瘤分化程度、浸润转移及预后密切相关，是判断乳腺癌预后的重要参考指标之一，其表达情况与原发灶的大小及淋巴结转移密切相关。Ki-67的免疫反应与细胞周期密切相关，除G0期无表达外，在G1、S、G2、M期均有表达，M期达高峰，有丝分裂完成后降解消失，除G0期外各期均可检测到Ki-67表达，故检测它的表达可反映出肿瘤细胞的增殖状态。多数文献报道Ki-67表达与核分裂数、DNA异倍体、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级、临床分期和激素受体表达有关。近来常根据Ki-67表达的强度判断乳腺癌的增殖活性，当≤15%为低度，16%-30%为中度，＞30%为高度，并可通过增殖活性高低来指导治疗方案的制定。有文献报道[21]，Ki-67阳性表达患者化疗效果明显优于Ki-67阴性表达者，测定其表达可作为预测乳腺癌对新辅助化疗的反应及选择化疗方案的重要分子生物学指标。研究证实，Ki-67可作为乳腺癌化疗敏感性指标，通过化疗后,肿瘤细胞增值率减低比肿瘤体积的缩小更能反映肿瘤对化疗的敏感度[22]。

5 TOPOⅡ与乳腺癌

TOPOⅡ是机体内重要的核酶，又称旋转酶，有α和β两种同工酶，在DNA解链、连接、修复和复制发挥着重要的作用。研究证实，在细胞S期、G2期TopoⅡα表达明显升高，有丝分裂后期(G1、G0期)降低[23]，可以作为蒽环类抗癌药物的潜在靶点。主要原理是药物能通过与TOPOⅡ结合，从而有效抑制肿瘤细胞DNA的复制，阻碍肿瘤细胞的增殖，是肿瘤化疗药物作用的主要靶酶,其表达降低时直接影响肿瘤化疗的敏感性。有资料显示，TOPOⅡ应成为临床预后中独立检测的重要指标[24]。TopoⅡα基因定位于人染色体17q21．3，与C-erbB-2基因(染色体17q21.1)邻近，乳腺肿瘤发生时，此区基因常发生突变。有研究发现[25]，乳腺癌患者仅有C-erbB-2高表达时不如与TOPOⅡ同时高表达时对化疗的敏感性高，两者同时高表达时，应用蒽环类药物进行化疗效果较好，这可能与C-erbB-2和TOPOⅡ基因在染色体的位置相近有关，但发生机制及两者间的相互关系尚不清楚。因此,联合检测TopoⅡα和C-erbB-2有助于判断病变性质和发展趋势，制订合理的治疗方案。

6 展望

综上所述，乳腺癌的发生、发展及预后是一个涉及多基因、多蛋白的复杂生物学过程，还有很多其它因子在乳腺癌中起作用，如VEGF、CK5/6 等。ER、PR、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOII在对乳腺癌的临床诊疗中已被广泛采用，对其进行联合检测，能给乳腺癌患者的治疗方案的选择提供参考价值，也对判断乳腺癌患者的预后有重要意义。随着相关研究的不断深入，乳腺癌相关因子的临床诊断及诊疗价值会越来越高。

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