谷氨酰胺在危重症患者营养支持中的应用

文武斌，李 红，张申杰，王玉华，李二妮，高 辉

(邢台市人民医院，河北邢台 054001)

营养不良是普遍存在于危重症患者中的突出问题，并已成为影响危重症患者并发症发生与病死率的重要因素之一[1]。鉴于危重症患者应激后发生的一系列特殊病理生理反应和代谢改变，包括免疫功能下降、胃肠功能下降等因素，添加发挥药理学作用的特殊营养素(免疫营养素)日益受到关注[2]。谷氨酰胺(glutamine，Gln)是一种重要的免疫营养素，也是一种必需氨基酸。正常情况下，肌肉等组织可大量合成，当人体处于应激状态，例如外伤、手术、烧伤、感染或糖皮质激素治疗等时，一方面，机体储备的Gln下降，另一方面，应激时，机体的免疫反应使机体对Gln的需求明显增加，所以，只有补充外源性Gln才能满足机体需要，这就使得Gln成为一种必需氨基酸。Gln是合成蛋白质、氨基酸、核酸和其它许多分子的前体物质，在肝脏、肾脏、小肠和骨骼肌代谢中起重要的调节作用。Gln可为机体内各器官之间的氨基酸和氨的转运提供载体，也是生长细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞、肠上皮细胞等)快速增殖细胞的重要能源物质，其作用比葡萄糖还要重要。近年来，越来越多的动物实验和临床研究结果均证实，Gln强化的营养支持在促进蛋白质合成、维护肠黏膜屏障及改善免疫机能等方面具有重要作用。下面对Gln的临床应用做一综述。

1 维持正氮平衡

谷氨酰胺体内含量较多，作为氨基酸，它不仅仅是蛋白质合成的底物，而且还是促进mRNA翻译和蛋白质合成的重要调节因子[3]。Gln调节真核起始因子2B(eIF2B)活性，使得真核起始因子4F(eIF4F)的装配发生改变，从而调整核糖体S6(rpS6)的磷酸化来影响蛋白质合成[4]。Gln是感染病人营养支持的重要物质，可以促进蛋白合成，改善患者的氮平衡，改善营养状况。研究表明，接受谷氨酰胺强化的全肠外营养的危重症患者住ICU与住院时间缩短，且病死率降低。应激或长期卧床等病人蛋白质供应不足，特别是Gln缺乏时，常会出现消瘦、肌肉萎缩，常伴有肌肉及关节的疼痛不适，这是许多卧床病人常见的症状及体征。以前认为肌肉萎缩属于废用性所致，现研究表明，肌肉萎缩是Gln缺乏所表现出来的体征。临床实践证实，给予Gln可以减少肌肉萎缩，缓解肌肉及关节的疼痛不适。老年人常见的腿痛、抽筋也多与Gln缺乏造成的肌肉组织分解有关，故服用Gln有效。谷氨酰胺强化的全肠外营养能有效改善肝移植术后、胃癌根治术病人的负氮平衡，减轻分解代谢，提高血浆白蛋白水平，改善预后，促进病人的康复，并缩短住院时间[5]。对于应激、创伤、烧伤病人肠外营养中添加Gln，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染发生率，减少了机械通气时间，缩短了住院时间，改善了远期生存率[6]。

2 提高免疫功能

Andrews等[7]的研究发现，创伤、感染、手术后血浆Gln浓度下降，导致巨噬细胞的吞噬能力及产生IL-1的能力减退，进而损害机体的免疫功能。免疫细胞重要的营养物质是葡萄糖和谷氨酰胺，对淋巴细胞、巨噬细胞而言，后者发挥更重要的作用。Gln可促进淋巴细胞、巨噬细胞的有丝分裂和分化增殖，能保证淋巴细胞的增殖和蛋白质合成，修复巨噬细胞的DNA和RNA氧化性损害，提高机体的免疫防御功能。Gln可通过促进淋巴细胞释放细胞因子，如白细胞介素IL-2、IL-2受体、IL-4、IFN-γ等，提高机体免疫功能。提供外源性Gln，可明显增加危重病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞数和循环中CD4/CD8的比率，增强机体的免疫功能。江涛等[8]对肝移植60例术后进行营养治疗，结果显示，Gln组术后前9天清蛋白和转铁蛋白显著高于对照组，术后第16天与对照组比较仍差异显著，CD4/CD8亦有显著升高，感染发生率显著降低;两组排斥反应发生率差异不显著。

3 调节炎症反应

谷氨酰胺是器官内重要的碳和氮元素的供体，调节着核酸和嘧啶的合成，是许多组织蛋白质合成过程中关键的调节因子，在逆转炎症介质对分解代谢负性影响方面具有重要的作用。实验证实[9]:谷氨酰胺使肝外组织的IL-6表达减少，通过抑制促炎因子的过度释放而减轻炎症反应。研究表明:谷氨酰胺抑制炎症反应与诱导HSP70的表达有关。HSP是对于机体具有保护作用的一组特殊蛋白质，是细胞对热环境(通常比正常体温高3-5摄氏度)反应并合成的，是细胞防御机制中至关重要的“分子伴侣”，使得细胞在各种有害环境下能够得以生存。在应激状态下，HSP表达量不能满足机体的需要，谷氨酰胺被证明是一种安全有效的增强HSP表达，并且能改善危重患者预后的物质[10、11]。耿桂启等[12]发现，Gln预处理可以抑制大鼠肠缺血/再灌注后肺组织NF-κB表达，减少炎症介质的产生，其部分机制是通过诱导HSP表达进而抑制NF-κB的活化而实现的。

4 维持肠黏膜屏障

谷氨酰胺在维持肠黏膜屏障中具有重要作用。肠道是应激的中心器官，并且是全身炎症反应综合征(SIRS)，甚至是多器官功能障碍综合征(MODS)的始动器官[13]。谷氨酰胺是比葡萄糖更重要的小肠黏膜营养物质—主要的能量来源。正常情况下，Gln可为肠道提供70%以上的能量。同时，Gln是肠细胞分裂增殖的主要能量代谢物质，应激状态下，机体组织细胞对Gln的利用量超过生成量，如果没有外源性补充，会引起Gln相对缺乏，导致肠黏膜萎缩，绒毛变稀变矮，肠屏障功能下降。动物试验表明，Gln可通过增加残存小肠吸收面积使小肠的水盐转运增加，促进肠黏膜细胞构成。另外，当上皮细胞与营养物质接触时，Gln还是细胞信号传导的必需物质。肠道是谷氨酰胺最主要的消耗器官，谷氨酰胺可在肠道局部减轻炎症反应，减少炎症介质的合成释放，为肠黏膜提供能量，维护肠屏障功能，减少生物活性物质进入循环，防止细菌移位和肠道毒素入血[14-16]。已有研究表明:危重症患者应激后，谷氨酰胺水平会明显下降，其中血浆中将下降至正常的50%-60%，肌肉中将下降至正常的25%-40%。DeMarco等[17]在培养的人结肠癌细胞模型中，利用C14标记的甘露醇验证了谷氨酰胺对肠屏障的维持具有重要作用。Ding等[18]研究发现，补充外源性Gln，不仅明显增高小肠黏膜厚度、肠腺隐窝深度、绒毛高度和表面积，维护肠黏膜的结构和功能，而且还能增加小肠黏膜分泌IgA，减少细胞因子IL2-4、IL-6和IL-10的分泌。Peng等[19]给48例严重烧伤患者口服Gln(0.5g/kg·d，连续14d)，较对照组相比，Gln组患者的肠黏膜损伤减轻，肠壁渗透性减轻，创伤愈合改善，住院时间缩短。内毒素血症大鼠模型中，静脉给予Gln(0.75g/kg)，低位肠管黏膜损伤、炎症和细胞凋亡均减轻[20]。韩梅等[21]将重症急性胰腺炎60例随机分为对照组及Gln组，治疗一周后，肠道恢复时间、ICU治疗天数与对照组比较均差异显著。Gln对肠黏膜的保护作用可能是由于:(1)Gln可以提供给细胞DNA合成和分裂所需要的能量;(2)Gln可以提供给细胞合成核苷酸的底物;(3)Gln的增加，促进了谷胱甘肽的合成，而谷胱甘肽是细胞内重要的抗氧化剂和氧自由基清除剂，可以保护细胞免受氧自由基的损害;(4)Gln可抑制肠一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、氧自由基的生成。

5 抗氧化作用

谷氨酰胺是合成谷胱甘肽(GSH)的重要前体物质。还原型谷胱甘肽是一种重要的抗氧化物质，其主要功能为保护生物膜、核苷酸和多种蛋白质免受氧自由基攻击所致的损伤，能抵抗氧自由基对生物膜的氧化损害，保护细胞，提高机体的抗氧化能力。危重病人由于创伤、感染、休克等应激，组织损伤、缺血、缺氧可导致大量自由基的产生和释放，引发脂质过氧化。另一方面，由于危重病人的肌肉和血浆中Gln水平急剧下降，可能使GSH合成受到限制，机体抗氧化能力下降，形成恶性循环，最终导致多器官功能衰竭。因此，危重病人补充Gln，可通过保持和增加组织细胞内GSH的储备，提高机体抗氧化能力，稳定细胞膜和蛋白质结构，保护心、肝、肺、肠道等重要器官及免疫细胞的功能。

6 谷氨酰胺对胰岛素抵抗的影响

应激性高血糖是一个在ICU危重病人中普遍存在的现象，其发生的主要原因是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的改善与血糖控制水平的良好对危重病人感染风险的降低、严重感染的控制、患者抵抗力的增加及预后的改善方面具有重要意义[22]。Gln可调节胰岛激素的释放，Ballard等[23]用离体灌注胰岛研究了谷氨酰胺(Gln)对胰岛素和胰高血糖素释放的影响，发现在基础血糖水平下，Gln抑制胰岛素产生，但刺激胰高血糖素的释放。另有研究表明[24]:谷氨酰胺在降低患者的胰岛素抵抗、稳定血糖水平方面有一定的作用。

7 谷氨酰胺与内分泌激素的关系

7.1 与肾上腺皮质激素的关系 皮质醇促进分解代谢。应激时皮质醇分泌增多，皮质醇可刺激谷氨酰胺合成酶的活性，使肌肉中合成更多的Gln[17]，补充Gln将会减少皮质醇对肌肉的分解[18]。

7.2 对生长素分泌的影响 服用Gln能使体内生长素的分泌再现瞬时性增长，并且被提高的生长素水平能够保持几个小时，这期间，生长素与生长激素两种营养素联用具有协同作用。

8 不良反应及注意事项

对于健康人的研究显示，静脉给予推荐量的谷氨酰胺双肽在体内迅速代谢，无任何不良反应，血浆浓度无增加，输注期间也未从尿液中检测到。但Gln为氨基酸类药物，其在代谢过程中可产生氨，对酸碱平衡有一定影响，故患有慢性肾功能衰竭的患者，若服用过量会对肾脏造成损害;Gln能增加肠道对钠和水的吸收，有可能造成便秘，因血氨增加可诱发肝性脑病，甚至肝昏迷，故对有严重的肝硬化及其它代谢性疾病的病人禁用Gln;Gln在高温下会被分解破坏，不能与加热的或含酸量高的食品混合摄入。

综上所述，Gln在促进蛋白质合成、维护肠黏膜屏障及改善免疫功能、抗氧化作用、改善胰岛素抵抗等许多方面都有重要的作用。临床上，合理应用Gln，个性化的营养支持方案与患者具体情况的有机结合，可使接受营养支持治疗的危重症患者获得最大收益[25]。

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