普萘洛尔在肝癌肝动脉栓塞化疗围术期应用的安全性和近期疗效观察

刘合代 黄骞 廖志军 丁罡 张明

肝癌是危害我国居民健康与生命的常见恶性肿瘤之一，全世界53%～56%的肝癌发生在我国，发病率占恶性肿瘤的第3位，长江下游是高发区。大部分患者就诊时已为晚期，失去手术治疗机会，经肝动脉化疗栓塞术是其主要的治疗措施[1]。肿瘤科自2011年1月-2012年6月对行肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization TACE）的24例肝癌围术期应用普萘洛尔的安全性和近期疗效进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 24例肝癌患者中术后复发6例，新发初次治疗13例，复治患者5例。24例均有术后病理，或影像学结合甲胎蛋白升高和/或细针穿刺活检病理学确诊的晚期肝癌，按照美国2002年第6版AJCC癌症分期标准Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲa期10例、Ⅲb期2例，Ⅲc期1例，Ⅳ期4例，肺转移3例，骨转移1例。AFP大于400 ng/mL 16例，200～400 ng/mL 3例，5例正常。术后病理6例，细针穿刺活检病理7例，其中肝细胞肝癌12例，胆管细胞癌1例。男21例，女3例，男女比7∶1；年龄43～75岁，中位年龄58岁。患者治疗前均有可测量的病灶，活动状态Karnosky评分（KPS）≥70分以上。22例有肝硬化，肝功能ChildA 16例，B级6例，C级2例，脾功能亢进症10例，腹腔积液4例，血常规血小板50×109/L以上，凝血机能、心电图基本正常，无手术治疗指证，具备TACE条件。排除哮喘及气道敏感性疾病，传导阻滞、窦性心动过缓及急性心力衰竭等心脏病变。

1.2 治疗方法 TACE术前3 d开始口服普萘洛尔，第1天10 mg/次，3次/d，第2天15 mg/次，3次/d，第3天20 mg/次，3次/d，心电监护使心率不低于应用前的20%，第3天或第4天行TACE术，术后继续口服普萘洛尔，心电监护至术后3 d，共服4周。

口服普萘洛尔3 d心电监护心率无明显改变，患者无心脏不适表现后行介入治疗。介入前选择开放静脉通路，采用改良Seldinger股动脉穿刺法，在DSA下4 F RH导管选择腹腔动脉或肝总动脉及肠系膜上动脉减影后，用该导管或微导管超选肿瘤供血血管注入DDP 40～60 mg和/或THP 20～40 mg；THP 20 mg+碘化油5～20 mL混悬剂，大肝癌应用明胶海绵碎末1/3条栓塞血管。TACE后2周内，每3 d复查血常规、每星期复查肝肾功能，白细胞低于2.5×109/L或者中性粒细胞低于1.0×109/L时使用粒细胞刺激因子治疗，血小板低于25×109/L时予白细胞介素11治疗。每6～8周重复，每次治疗前CT检查评价疗效。

1.3 疗效评价标准

1.3.1 近期疗效 采用实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）[2]评价近期疗效，即完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），CR率+PR率为总有效率（RR）。生存时间（OS）指从首次TACE围术期口服普萘洛尔开始至死亡或末次随诊时间，随诊截至2012年6月。

1.3.2 介入并发症 穿刺点出血、恶心呕吐、腹痛、发热、腹水发生或增加。

1.3.3 呼吸循环系统 心血管方面观察心率、血压、心脏症状；呼吸方面观察哮喘、呼吸困难发作。

1.4 不良反应 按照WHO毒性标准评价，主要观察白细胞、血小板、血红蛋白、肝肾功能。

2 结果

2.1 近期疗效 24例患者共接受TACE治疗65次，，平均2.7次（1～5次），从第2次开始每次TACE治疗前CT评价疗效。24例患者均可评价疗效，其中CR 4例，PR 13例，SD 3例，PD 4 例，RR 70.8%（17/24）。3 个月生存率 87.5%（21/24），6 个月生存率 87.5%（21/24），12 个月生存率 70.8%（17/24），18 个月生存率 41.7%（10/24）。

2.2 介入并发症及不良反应 呕吐5例，腹痛16例，发热18例，无腹腔积液增加，无出血及其他介入并发症。对症治疗后消失。未观察到心率、血压明显改变及心脏症状；无哮喘、呼吸困难发作。24例中仅1例出现Ⅳ度白细胞抑制，中性粒0.4×109/L，应用粒细胞刺激因子治疗上升，无Ⅲ、Ⅳ度血小板，无肝肾功能损害。

3 讨论

普萘洛尔是一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，以相同的亲和力完全性抑制β1和β2肾上腺素受体。由于具有亲脂性，普萘洛尔也表现出某些膜稳定的特性。普萘洛尔作为一种已使用几十年的传统药物，费用低廉，其说明书上的禁忌证包括心脏病变(传导阻滞)、气道敏感性疾病、通气困难或其他肺部疾病。Léauté-Labrèze等[3]意外地发现普萘洛尔具有治疗婴幼儿血管瘤的作用。普萘洛尔治疗血管瘤的疗效确切而作用机制尚不十分明确，推测可能有3个不同机制:在应用早期，使血管收缩，减小瘤体体积。中期疗效机制可能与阻断血管形成的相关信号通路有关。长期疗效机制是通过诱导血管内皮细胞凋亡，促进肿瘤消退。

β肾上腺素受体属于G蛋白偶联受体家族的成员，并且表达于内皮细胞上。一旦激动剂与该受体结合，腺苷酸环化酶就会被激动型G蛋白的α亚单位所激活。腺苷酸环化酶将三磷酸腺苷转化成环磷酸腺苷（cAMP），而cAMP作为第二信使扩散进入细胞浆，在细胞浆内激活cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA）。在内皮细胞中PKA的激活能够导致内皮型一氧化氮合成酶的激活，引起一氧化氮的合成和释放。一氧化氮扩散进入血管平滑肌细胞又导致可溶性鸟甘酸环化酶的激活，从而激活环磷酸鸟苷（cGMP）。cGMP反之又可激活蛋白激酶G（PKG）。PKG的激活最终诱导了血管平滑肌的舒张。普萘洛尔抑制肾上腺素通过β受体介导的血管舒张，并由此导致血管收缩［4］，使血管瘤瘤体内血流减少，在治疗开始后的1～3 d内可观察到瘤体颜色变淡，触诊瘤体变软。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最强的血管瘤形成刺激因素。也能刺激肿瘤新生血管内皮细胞增殖，促进微小静脉通透性的增加，诱导肿瘤生成自养血管[5]，并通过自分泌环作用于癌细胞上的相应受体而促进癌细胞的生长。VEGF可通过在局部激活细胞外信号相关激酶（ERK）/有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路而促进血管生成。β2肾上腺素受体的激活既能诱导VEGF的表达增强，又直接激活ERK/MAPK通路［6-8］。β肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔可引起VEGF表达减少，导致了血管生成受到抑制［8-10］。

凋亡是通过bcl-2家族蛋白、半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（caspases）及其前体进行严格调控。β肾上腺素受体阻滞剂能够阻断肾上腺素受体激动剂所引发的凋亡抑制作用（通过src、MAPK和caspase通路所调控），并且导致凋亡率的增加［11］。普萘洛尔对肾上腺素受体的阻滞在体外可诱导内皮细胞、胰腺癌细胞［11-12］等不同种类细胞的凋亡。

肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是肝癌非手术治疗的首选方法，残余肿瘤新生血管的形成是治疗失败的原因之一。在TACE围术期应用普萘洛尔可基于如下的理由。（1）普萘洛尔是内科治疗肝硬化门脉高压症的常规用药，我国肝癌患者多有肝硬化的背景。TACE术栓塞肝动脉后，会增加脾动脉的血流量，普萘洛尔会降低由此而加重的门静脉压力。（2）婴幼儿血管瘤是发育不完整的、畸形的、血管团状的良性肿瘤，恶性肿瘤自生的血管也是畸形的、有缺陷的、紊乱的血管团，二者有相似性。肝癌TACE术后残余肿瘤仍能形成自养血管，新形成的血管更不完善。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤有良效，可能对肿瘤血管也有效，尤其对TACE术后形成的血管理论上会更有效。（3）肿瘤的生长、转移依赖于血管生成。无血管生长的前期肿瘤是通过弥散方式获取营养，当肿瘤大于0.4mm3时，实体肿瘤开始形成自身的血管系统以生长加速，肿瘤超过2mm3时进一步生长严格依赖血供输送营养。普萘洛尔抗血管生成和诱导血管内皮细胞的凋亡机制，是恶性肿瘤治疗所需要的。抗血管生成也是当前肿瘤治疗的重要方面和热点，也是我们在围TACE术中伍用普萘洛尔的最主要原因。（4）疗程4周，是借鉴了治疗1周时血管瘤可以发生明显改变，以及部分性脾栓塞术4周后会观察到脾脏体积开始缩小。（5）本组24例肝癌患者近期有效率70.8%，1年生存率66.7%，除介入并发症和化疗引起的中性粒细胞抑制外，未观察到其他特别的并发症，不良反应未增加。

普萘洛尔结合TACE治疗肝癌的剂量、疗程、远期疗效、动物实验以及在其他富血管肿瘤治疗中应用的知情同意与伦理问题还需待进一步研究解决。

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