全面性癫痫间伴热性惊厥附加症河南两家系临床分析

席妹景 王 芳 黄希顺

全面性癫痫间伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS＋）是Scheffer等于1997年首次描述，是一个以家族为整体进行诊断的癫痫间综合征［1］。它具有显著的表型异质性，常见表型是典型的热性惊厥（febrile seizures，FS）和热性惊厥附加 症（febrile seizures plus，FS＋）；少见的表型包括FS＋伴失神发作、FS＋伴肌阵挛性发作、FS＋伴失张力发作以及更为严重的综合征。

本研究主要描述与GEFS＋表型相一致的河南两家系，总结其临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

两家系的先证者为2006年1月～2007年1月在郑大一附院神经内科癫痫间中心就诊的患者，家系A先证者年龄17岁，家系B先证者年龄12岁，并跟踪随访2年，2个家系均为河南省汉族人。

图1 两家系图

1.2 方法

1.2.1 建立家系图谱

对2个GEFS＋家系的先证者进行详细的问诊及体格检查，尽量对患者的出生情况和既往史进行调查，并进行神经系统检查及辅助检查（包括EEG、头颅CT或MRI），和家系成员签订知情同意书，通过问卷调查（包括性别、年龄、有无热性惊厥及发病年龄、终止年龄等），建立完善的家系图谱。

1.2.2 对癫痫间发作和癫痫间综合征进行分类

根据2001年国际抗癫痫间联盟（ILAE）和Scheffer等命名法对患者进行分类。不能分类的癫痫间是指癫痫间发作目击者或医院记录证明患者有肯定的发作，但其临床资料不足以诊断为某一特定的癫痫间类型或癫痫间综合征。

2 结 果

2.1 系谱分析

两家系共43名成员（2名已去世），分别涉及3代和2代成员，受累者共13例（1例去世），其中男5例（1例去世），女8例。

2.2 临床表型

家系A先证者III6智力发育正常，无热性惊厥病史，11岁及13岁时分别出现发作性失神2次，16岁时全面性强直－阵挛发作1次，发作间期EEG表现为双侧规则、对称的3Hz棘慢波，颅脑CT未见异常，近3年口服丙戊酸钠片未发作。I1已去世，幼时曾出现FS，发作类型不详，II2、II5、II10、III 3、III7、III9均表现为FS，智力及颅脑CT均正常，3例有EEG报告，发作间期正常。

家系B先证者III1精神运动发育正常，表现为FS＋CPS，4岁时首次出现热性惊厥，8岁后出现发作性向左转圈，意识模糊，约3 min清醒，之后无任何症状，共发作2次，颅脑CT无异常，发作间期EEG正常。近2年口服卡马西平后未发作。II2表现为FS，II4、III6表现为FS＋，III5除FS＋外，临床还表现有失神发作，EEG表现为双侧对称中、高波幅2－3c／s尖慢综合波。

2.3 神经系统检查和影像学检查

12例受累者均进行了神经系统检查，除B－II2智力稍差外，其余无明显异常。所有患者头颅CT或MRI均未发现异常。

3 讨 论

GEFS＋是儿童期常见的一种癫痫间综合征，GEFS＋的诊断不是以个体为依据，而是以家系为基础进行诊断的。其表型具有多样性，常见表型是典型的热性惊厥（FS）和热性惊厥附加症（FS＋）。热性惊厥通常指3个月～6岁的有典型热性惊厥综合征的儿童，发作时体温＞38℃以上，且要排除中枢神经系统感染及中毒性脑病。热性惊厥附加症指患儿6岁之后仍有热性惊厥发作，或兼有其他发作形式的癫痫间综合征，并排除了症状性癫痫间［1，2］。最近几年，随着国内外多个家系的发现，又增加了新的表型。

本研究收集的2个家系中其临床表型包括FS、FS＋、FS＋伴失神发作以及FS＋伴复杂部分发作。受累者经治疗后大多预后良好。其中家系A中先证者无热性惊厥病史，而其他受累者除I1不能确定发作类型外（已去世），均表现为FS，这种情况在既往文献中无报道。在这2个家系中没有FS＋伴肌阵挛发作、失张力发作等，考虑与这些发作类型少见以及样本例数少有关。Bonanni等在7个意大利的GEFS＋的家系中发现有5例患者临床呈现部分性癫痫间发作，其中2例分别呈现额区和颞区的局灶性放电［3］。作者由此提出，GEFS＋命名为“癫痫间伴热性惊厥附加”或者“癫痫间伴热性惊厥附加症”更为准确。

既往研究表明，GEFS＋多呈常染色体显性遗传［2］。本研究收集的两家系中男女均有发病，个别家系父母不发病，但子女发病，可能是遗传背景和环境因素相互作用的结果，表现出不规则显性遗传。

GEFS＋属于离子通道病，并且具有遗传异质性［1］。随着科技的发展，与GEFS＋相关的致病基因陆续被发现，其中α亚单位编码的SCN1A是GEFS＋最重要的基因。Pineda Trujillo等对1个GEFS＋南美家系的研究中发现G1742D的突变，这一突变位于钠通道α亚基第Ⅳ结构域形成离子通道孔的区域［4］。Marini等在3个GEFS＋家系中发现了SCNIA基因突变［5］。许小菁等曾在4个GEFS＋家系中发现了SCNIA基因突变，其中3例错义突变（N935H、R101Q、G1382R），1例碱基缺失（C373fsx378）［6］。既往我们曾对6个GEFS＋家系进行SCN1B基因突变筛查，未发现碱基改变［7］。目前我们正对这2个家系进行分子遗传学研究，为以后遗传咨询及基因治疗提供帮助。

1 Scheffer IE，Berkovic SF.Generalized epilepsy with febrile seizures plus：agenetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes.Brain，1997，120（3）：479－490.

2 Singh R，Scheffer IE.Crossland K，et al.Generalized epilepsy with febrile seizures plus：a common childhood－onset genetic epilepsy syndrome.Ann Neurol，1999，45（4）：75－81.

3 Bonanni P，Makarne M，Moro F，et al.Generalized epilepsy with febrile seizures plus（GEFS＋）：clinical spectrum in seven Italian families unrelated to SCN1A，SCN1B，and GABRG2 gene mutations.Epilepsia 2004，45（2）：149－158.

4 Pineda－Trojillo N，Carrizosa J，Comro W，et al.A novel SCN1A mutation associated with severe GEFS＋in a large South American pedigree.Seizure，2005，14（2）：123－128.

5 Marini C，Mei D，Temudo T，et al.Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCNlA abnormalities.Epilepsia，2007，48（9）：1678－1685.

6 许小菁，张月华，孙慧慧，等.全面性癫痫间伴热性惊厥附加症39个家系的临床表型和SCNlA基因突变分析.中华儿科杂志，2012，50（8）：580－586.

7 席妹景，黄希顺，魏建科，等.全面性癫痫间伴热性惊厥附加症6家系SCN1B基因突变筛查.实用儿科临床杂志，2007，22（10）：768－770.