IL-8与结直肠癌

程 慧，李 芳

(1.大连医科大学七年制2009级，辽宁大连 116044;2.大连医科大学基础医学院免疫学教研室，辽宁大连 116044)

IL-8与结直肠癌

程 慧1，李 芳2

(1.大连医科大学七年制2009级，辽宁大连 116044;2.大连医科大学基础医学院免疫学教研室，辽宁大连 116044)

IL-8是一种多源性趋化因子，由单核细胞、内皮细胞等多种细胞合成与释放。IL-8在结直肠癌患者体内表达增高，IL-8血清水平的提高有助于结直肠癌患者病情监测。IL-8通过多种途径增强结直肠癌的肿瘤干细胞样特性，促进结直肠癌的血管形成、增生与转移等生物学活性。本文对IL-8与结直肠癌之间的关系进行综述。

IL-8血清水平与基因;结直肠癌;生物学活性

结直肠癌是西方国家的三大常见恶性肿瘤之一，也是与肿瘤相关的三大死因之一［1］，在中国位于恶性肿瘤第三位。IL-8是一种多源性趋化因子，由单核细胞、内皮细胞等多种细胞合成与释放。随着对IL-8研究的深入，发现IL-8除在炎症过程中起重要作用外，还参与血管形成，与肿瘤的浸润和转移密切相关，由此可推测IL-8在肿瘤诊断、治疗及预后方面有着重要意义［2］。本综述主要聚焦于IL-8与结直肠癌间的关系。

1 IL-8与结直肠癌的诊断及预后

1.1 IL-8血清水平有助于结直肠癌病情监测

在中国，结直肠癌是十大常见肿瘤之一。尽管现在的治疗方法已得到改善，但仍有40% ～70%的患者5年内死于复发和转移。且结直肠癌的误诊率高达13.8%［3］。因此，对结直肠癌的病情监测显得尤为重要。

项立等［4］的研究表明，结肠癌患者血清中IL-8浓度明显高于正常人，且与Dukes分期呈正相关。术后IL-8明显下降，且手术效果好者下降更明显，说明血清IL-8与结肠癌进展和疗效密切相关，可作为结肠癌临床分期、病情估计、治疗及预后的评价指标。Chen J等［5］发现，直肠癌病人IL-8血清水平明显高于正常人，且随直肠癌分期提高而升高，说明IL-8也许为反映直肠癌进展、转移与预后的重要因子。且与肿瘤的分化程度及有无转移有关［6］。Biasi F等［7］研究也表明，从结直肠癌Ⅱ期开始，虽然IL-8血清水平仍在正常范围内，却随着病情的进展而不断升高。所以，IL-8是与结肠癌病情变化和预后相关的细胞因子，可作为结肠癌病情监测和预后判断的指标［8］。

1.2 IL-8基因与结直肠癌

Dimberg J等［9］利用甲基化特异性聚合酶链式反应(methylation-specific polymerase chain reaction)，发现64%的结直肠癌组织IL-8甲基化，而正常组织中则没有。IL-8甲基化的结直肠癌病人癌组织中IL-8高表达，且有转移的病人IL-8血清水平高。说明IL-8启动子区甲基化也许可作为结直肠癌进展的标志物。

Mustapha MA等［10］通过对马来西亚255个健康人和结直肠癌病人血清IL-8-251T＞A基因多态型和等位基因的研究，发现结直肠癌病人中纯合子AA基因型明显多于对照组，而TT、TA则在两组中无明显差别。说明在马来西亚人口中，IL-8基因-251AA多态型对结直肠癌有很高的易感性。而Theodoropoulos G等［11］利用等位基因特异性 PCR(allele-specific PCR)在222个希腊结直肠癌病人和200个希腊健康人中，研究IL-8的SNPs与结直肠癌危险性的关系。结果发现，IL-8基因的-251位点的A等位基因与AA基因型在两组间无明显差别，说明IL-8基因多态性与结直肠癌危险性无关。同样，Hu LX等［12］通过对3019个病例和3984个对照进行meta分析，发现IL-8-251T＞A基因多态性与结直肠癌危险性无关。但由于此meta分析存在一定的局限性，所以还有待于进一步研究。

2 IL-8与结直肠癌生物活性

2.1 IL-8加强肿瘤干细胞样特性

Oct4，POU域转录因子家族的一员，被证明在多种肿瘤中与肿瘤干细胞样特性有关。Chang CJ等［13］研究发现，过表达Oct4的结直肠癌细胞可自分泌IL-8，IL-8在调节肿瘤干细胞样特性中起重要作用。而用特异性抗体阻断IL-8时，可降低细胞球体形成及药物抵抗。

Hwang WL 等［14］研究表明，SNAIL，一种 EMT(epithelial-mesenchymal transition)激活剂，在结直肠癌球细胞中呈高表达水平。SNAIL过表达可诱导结肠癌球细胞的多数特性，包括细胞分化。而球细胞中227个SNAIL激活基因上调，此基因调节网以IL-8和JUN为中心。阻断IL-8表达或降低其活性可以打破SNAIL诱导的球细胞干细胞样特性。所以，在人结直肠癌组织中，SNAIL通过调节IL-8及其他基因的表达来诱导肿瘤干细胞样特性，而打破这条路径也许可作为阻断肿瘤干细胞形成肿瘤的一个策略。

2.2 IL-8促进血管形成

杨春康等［15］通过对40例结直肠癌患者结直肠癌组织中IL-8mRNA、IL-8蛋白、VEGF的表达及血管密度的研究发现，IL-8的表达与结直肠癌肿瘤血管密度密切相关:IL-8表达强者，其肿瘤血管密度高。说明，结直肠癌组织IL-8的表达增强肿瘤血管形成。Verbeke H等［16］用 IL-8刺激HT-29结肠上皮癌细胞，发现IL-8分泌增加，且分泌的IL-8有完整形式和NH2末端截断两种形式，后者是活性更强的趋化因子和血管生成因子。这表明结肠癌细胞通过产生极富活性的趋化因子来促进血管形成。

2.3 IL-8 促进增生

Brew R等［17］发现人结肠癌细胞系分泌IL-8，且通过研究体外IL-8对结肠癌细胞系HCT116A，HT29和CaCo2生长的影响发现，IL-8可刺激细胞生长，而用特异性抗体拮抗IL-8，大约50%的细胞生长受到抑制。说明，IL-8是一种促进结肠癌细胞系生长的自分泌生长因子。Terada H等［18］研究发现，IL-8与结直肠癌增生有关，且由IL-8诱导的PAS(plasminogen activator system)可能在结直肠癌增生过程中起重要作用。Rubie C等［19］研究也发现IL-8的高表达与结直肠癌的增生有关。

2.4 IL-8 促进转移

Rubie C等［19］利用定量实时 PCR和 ELISA研究发现，结直肠癌肝转移病人癌组织中IL-8mRNA和蛋白水平明显高于无肝转移的结直肠癌病人的癌组织，说明IL-8的表达水平与结直肠癌转移有关。缪海江等［20］也通过与癌旁组织相比，发现IL-8在结肠癌组织中表达阳性率明显较高，且表达水平与肿瘤大小、浸润程度、淋巴转移及TNM分期密切相关，说明IL-8与结肠癌的浸润与转移有一定关系。

3 IL-8与结直肠癌的治疗

NF-κB能特异性识别并结合目的基因上的KB序列，合成ODNs，转入靶细胞竞争性结合激活的NF-κB，阻断促炎反应，这一策略叫做 decoy。徐晓云等［21］研究发现用LPS刺激后转染NF-κB decoy ODNs的结肠癌SW480细胞的IL-8mRNA和IL-8表达较单纯LPS刺激明显降低。也许，此路径可作为结直肠癌治疗的一个新路径。

Lee YS等［22］研究发现肿瘤微环境中IL-8的表达升高可以增强结肠癌的生长和转移，而且，IL-8受体CXCR2的缺失可以阻止结肠癌细胞的生长。所以，在结肠癌的发病机制中，肿瘤微环境中的IL-8/CXCR2扮演着重要的角色，并可将此作为治疗结肠癌的一个重要靶点。

4 小结

IL-8作为一种趋化因子，参与炎症反应，并在免疫反应中起重要作用。IL-8在结直肠癌中高水平表达，对结直肠癌的诊断、发生、发展、转移、治疗及预后都有重要意义。同时说明炎症、免疫及肿瘤间可能有一定的相关性。进一步研究IL-8与肿瘤的关系，有助于了解IL-8对肿瘤的致病机制，并为诊断和防治肿瘤提供理论依据［23］。而近几年对IL-8及其受体与肿瘤血管形成研究成为热点，这也为肿瘤的防治开辟了一条新路径。

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IL-8 and colorectal cancer

CHENG Hui1，LI Fang2
(1.Class of2009，Dalian Medical University，Dalian116044，China;2.Department of Immunology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

［Abstract］IL-8 expression increases in patients of colorectal cancer，and the serum level of IL-8 contributes to monitoring colorectal cancer.There also have been some studies investigating the relationship between IL-8 gene and colorectal cancer.IL-8 increases cancer stem cell characteristics through a variety of ways，such as promoting angiogenesis，proliferation，metastasis and other biological activities of colorectal cancer.These studies provide novel approaches for prevention and treatment of colorectal cancer.

［Key words］IL-8 serum level and IL-8 gene;colorectal cancer;biological activities

R735.3+5，R735.3+7

A

1671-7295(2014)01-0095-03

程慧，李芳.IL-8与结直肠癌［J］.大连医科大学学报，2014，36(1):95-97.

10.11724/jdmu.2014.01.24

程 慧(1991-)，女，辽宁朝阳人，硕士研究生。E-mail:1216317823@qq.com

李 芳，教授。E-mail:lifang16@hotmail.com

2013-06-05;

2013-11-30)