侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗

位振清，王任直，姚 勇，邓 侃，王剑新，刘小海，代从新

(1.中国医学科学院 北京协和医院 神经外科，北京 100730;2.大连医科大学 附属第一医院 神经外科，辽宁 大连 116011)

侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗

位振清1，2，王任直1，姚 勇1，邓 侃1，王剑新1，刘小海1，代从新1

(1.中国医学科学院 北京协和医院 神经外科，北京 100730;2.大连医科大学 附属第一医院 神经外科，辽宁 大连 116011)

侵袭性垂体腺瘤的诊断缺乏特异性的分子标记物，主要依靠影像学，术中所见和术后病理学检查。侵袭性垂体腺瘤的治疗包括手术治疗、药物治疗和放疗。影像学、神经内镜、术中导航的应用和发展、药物治疗和放射治疗水平的提高显著改善了侵袭性垂体腺瘤的治疗效果。侵袭性垂体腺瘤的治疗还需要多学科干预和密切的随访。

侵袭性垂体腺瘤;诊断;治疗

垂体腺瘤是颅内常见肿瘤之一，约占颅内肿瘤的15%～25%。临床上常发现某些腺瘤表现为具有恶性肿瘤的生物学特征，呈侵袭性生长，手术全切率低，复发率高，术后需放射治疗或药物治疗，称为侵袭性垂体腺瘤(invasive pituitary adenoma，IPA)。其治疗一直是神经外科的一个难题［1］。随着神经内镜、术中导航、术中多普勒的应用和影像学、病理学和基因组学、蛋白质组学等学科的迅速发展，侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗有了很大发展，本文就其研究进展作一综述。

1 诊断

目前IPA的诊断还主要依赖术前影像学、术中所见(包括显微镜和内镜下)及术后组织病理学检查［2］。因三者所采用的标准不同，又存在一定的主观因素，所以诊断差异性很大。近几年关于分子生物学的研究进展迅速，有学者提出DJ-1与HSP-27 蛋白［3］、ADAM10［4］、高迁移率蛋白 A2(HMGA2)和 MicroRNA(Let-7)［5］、CXCR4［6］、上皮钙粘蛋白(E-cadherin)和 β 连环蛋白(β -catenin)［7］与垂体腺瘤的侵袭性生长行为关系密切，对垂体腺瘤的诊断和预后判断很有帮助。

1.1 影像学诊断

目前临床上主要有两种分类标准:Hardy-Wilson分级和Knosp分级。Hardy-Wilson的垂体腺瘤分级分期标准［8］为4级5期，目前将III～V级或C，D，E期的肿瘤归为 IPA。Knosp E等［9］以颈内动脉海绵窦段(C4)及床突上段(C2)之间内、中、外切线为标志，将侵袭海绵窦的垂体腺瘤分为0～IV级，其中Ⅲ级、IV级为侵袭性垂体腺瘤。

IPA在X线平片、CT上可见鞍底、鞍背、上斜坡等周围骨质的侵蚀破坏，骨质广泛破坏是IPA诊断的一个确切标准。MRI能够更清楚地显示垂体腺瘤向周围结构的侵犯，肿瘤突破鞍底或向鞍上生长均可清楚显示。Cottier等［10］认为颈内动脉被垂体腺瘤包绕≥67%，阳性预测值为100%;肿瘤超过颈内动脉海绵窦段和床突上段外侧壁连线，阳性预测值为85%;颈动脉沟静脉间隙消失，阳性预测值为95%。

1.2 术中诊断

术中通过显微镜、内镜下观察肿瘤对周围结构的侵袭程度通常被认为是诊断IPA最可靠的标准。术中可以观察到海绵窦内侧壁是否光滑完整，肿瘤是否侵犯鞍底骨质长入蝶窦，肿瘤与颈内动脉外膜的关系，是否有界限和或海绵窦内充填等情况。海绵窦内侧壁破损穿孔可明确诊断为侵袭性垂体腺瘤，IPA引起的穿孔通常边界光滑，可与手术的副损伤区分。内镜能提供全景式视野，可成角观察，可清晰观察肿瘤与鞍隔、海绵窦内侧壁及颈内动脉情况。

1.3 病理诊断

常规的病理组织学检查，如核分裂相、异型性、核深染和细胞多形性等，很难区分非侵袭性垂体腺瘤、IPA和垂体癌 。Oruckaptan等［11］认为鞍底硬膜侵犯不宜作为判断诊断IPA的指标。病理检查示鞍膈、鞍底骨质有肿瘤细胞浸润，这是确定垂体腺瘤有无侵袭的客观标准。核Ki67是肿瘤细胞分裂增殖的分子标记物，对术后评价有重要意义。有学者将Ki67＞3%作为IPA的病理标准，但目前有争议。2004年世界卫生组织将侵袭性垂体腺瘤中Ki67＞3%或P53阳性的归类为不典型垂体腺瘤［5］。

2 治疗

侵袭性垂体腺瘤的早期诊断及最大范围切除、药物治疗和放疗，是目前公认相对有效的治疗措施。在分子、基因水平上研究出针对垂体腺瘤侵袭性生长增殖的靶向药物，将是具有良好前景的治疗方式。

2.1 手术治疗

近几年，在多技术神经导航、电生理监测和术中多普勒联合辅助下，内镜扩大经蝶入路，大大提高了侵袭性巨大垂体腺瘤的切除率和安全性，改变了以往显微镜下难于全切的局面，使侵袭性垂体腺瘤，尤其是侵袭海绵窦垂体腺瘤的手术治疗进入了一个崭新的阶段［12］。神经内镜可近距离观察操作，带有侧方视角，显示显微镜无法观察的盲区，提供“全景式”视野，且不受术野深度影响［13］。神经导航能实时了解手术操作的部位及深度，协助判断肿瘤切除的程度及可能的残留部位，提高肿瘤的全切率，降低伤残率。神经导航、电生理监测和术中多普勒联合辅助能准确的确定颈内动脉和颅神经的位置和走行，对其进行充分的保护。随着内镜器械和技术的完善，内镜扩大经蝶入路手术也得以改进发展，可切除向海绵窦、鞍旁、前颅窝和斜坡生长的侵袭性垂体腺瘤。

手术方案的选择:主要根据肿瘤大小侵袭范围和方向及肿瘤与周围结构的关系，大多数的垂体腺瘤大腺瘤或巨腺瘤，都可以通过采用内镜扩大经蝶入路;对于鞍上广泛侵袭性生长的巨大IPA，可分期手术，先开颅切除鞍上部分，再经蝶窦入路切除鞍内残余肿瘤;也可先经蝶窦手术切除鞍内部分，待6～8周左右鞍上部分塌陷入鞍内后再次经蝶窦手术，若不降入鞍内可考虑开颅手术［14］。IPA术后都需要密切随访和可能的二次手术。值得注意的是，二次手术一定要在有良好基础的医院及由经验丰富的医生完成，因为解剖结构破坏及疤痕形成等因素使入路失去了方向判断和定位标志，解剖结构不清晰，若出现纤维化和疤痕组织，并且肿瘤和瘢痕组织包绕颈内动脉和神经，手术并发症会增多、风险大，很难全切，建议大部切除，术后辅助药物和放疗。

手术入路的选择:多采用经蝶窦或扩大经蝶窦。对于显著侵犯整个海绵窦、蝶窦侧隐窝的垂体腺瘤，需要采用内镜下经鼻蝶窦-上颌窦的海绵窦外侧入路，该入路除了标准的扩大经蝶手术所显露的区域外，还需经上颌窦入路充分显露海绵窦内壁、下壁和外侧壁，采用双鼻孔双人四手技术，广泛切除蝶窦前壁，打开上颌窦内侧壁和后壁，暴露眶下壁、上颌神经、圆孔等结构，磨除侧方骨质和翼突，可暴露海绵窦的内、下方和外侧，通过海绵窦内外侧联合切除肿瘤［15］。该入路能充分暴露海绵窦，在多技术联合辅助下可显著提高侵袭海绵窦垂体腺瘤的全切率;对于肿瘤突破鞍隔，形成“束腰”征并在鞍上广泛侵袭生长的巨大IPA，可考虑开颅手术;对于向一侧广泛生长的，可采用翼点入路;对于向前颅窝发展的，可采用额下入路;对于向三脑室底发展的，可采用纵裂-终板入路;若肿瘤向多方向生长的，可考虑上述联合入路。对于一些巨大的，向鞍上生长突入三脑室、侧脑室形成梗阻脑积水的肿瘤，有报道采用联合内镜经蝶窦-经脑室入路切除肿瘤，两组医生同时在内镜下，分别经蝶窦和经脑室入路操作，具有创伤小、视野佳、全切率高和不必分期手术等优点［16］。

2.2 药物治疗

使用治疗侵袭性泌乳素腺瘤的首选药物，多数病例服用数周就可观察到压迫症状的改善和肿瘤缩小。药物治疗无效或反应过大不能耐受药物治疗者才考虑手术治疗。垂体生长激素腺瘤可以术前应用生长抑素类似物治疗3个月，有助于减少肿瘤体积降低激素过量分泌和缓解其他系统并发症［17］。卡麦角林可以用于溴隐亭治疗效果不佳的患者，但其价格昂贵，目前国内没有引进。关于卡麦角林治疗泌乳素腺瘤(prolactinoma，PRL)引发心脏瓣膜病的报道，使其安全性问题引起关注。

近年来，化疗药替莫唑胺用于治疗IPA已有报道，对常规治疗无反应的IPA应用替莫唑胺可降低激素水平，缩小肿瘤体积。研究发现替莫唑胺能抑制侵袭性垂体腺瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡，其疗效与肿瘤表达MGMT水平密切相关，在MGMT低表达的肿瘤中，替莫唑胺治疗敏感［18］。

2.3 放射治疗

放疗是常用于手术和药物治疗后的辅助疗法，主要适用于术后复发或不能手术者。作为巨大侵袭性腺瘤的辅助治疗，放疗可以改善延长患者无复发生存时间。Mortini等［19］认为术后放疗可以延长患者无复发生存时间，但放疗有明显副作用，如垂体功能损害致垂体低功，视神经萎缩，迟发性放射性脑坏死和继发性脑肿瘤形成。立体定向放射治疗与传统放疗比较，可减少放射性的风险和并发症，目前应用越来越广泛［20］。

综上，近年来对IPA分子机理开展了大量研究工作，但无突破性进展，目前其诊断还缺乏特异性的分子生物学标记物。在多技术神经导航、电生理监测和术中多普勒联合辅助下，内镜扩大经蝶入路大大提高了侵袭性巨大垂体腺瘤的手术效果，但IPA的治疗还需要多学科包括神经外科、耳鼻喉、口腔科、内分泌科和放疗科等的密切合作和随访，并加强对IPA的基础研究，以提高其诊断和治疗。

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Diagnosis and treatment of invasive pituitary adenoma

WEI Zhen - qing1，2，WANG Ren - zhi1，YAO Yong1，DENG Kan1，WANG Jian - xin1，LIU Xiao-hai1，DAI Cong-xin1
(1.Department of Neurosurgery，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College Hospital，Beijing100730，China;2.Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116011，China)

［Abstract］Diagnosis of invasive pituitary adenoma(IPA)depends mostly on imaging，intra- operative findings and postoperative pathological examination and is short of molecular biomarkers.Treatment of IPA consists of surgery，chemotherapy and radiation therapy.The application and development of imaging，endoscopy，intraoperative navigation and the improvement of chemotherapy and radiation therapy significantly improved the treatment effect of invasive pituitary adenomas.However，IPA still needs multidisciplinary intervention and close follow - up.

［Key words］invasive pituitary adenoma;diagnosis;treatment

R651.1

A

1671-7295(2014)01-0092-03

位振清，王任直，姚勇，等.侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗［J］.大连医科大学学报，2014，36(1):92-94.

10.11724/jdmu.2014.01.23

位振清(1974-)，男，山东青岛人，副教授，博士研究生。E-mail:weizhqdl@126.com

王任直，教授，博士生导师。E-mail:wangrz@126.com

2013-11-02;

2013-12-06)