不同钙调神经蛋白抑制剂治疗肾移植受者的疗效比较

狄文佳　冉　清　张　宇　邓小凡　熊　玮　郭　璞　钟　山　杨洪吉

目前钙调神经蛋白抑制剂(CNI)[环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)]仍然是绝大多数免疫抑制方案的基础。5年内相较于CsA，肾移植术后应用FK506不能提高人/肾存活率，但可提高肾小球滤过率(GFR)，还能降低急慢性排斥反应的发生频率和反应强度[1]。而在药物毒副作用方面，两者各有侧重[2-5]。临床多根据患者的具体情况个体化用药，在疗效不佳或不良反应严重时可相互转换使用，以达到最佳疗效。目前国内外关于两者5年以上中远期疗效差异长期观察的大样本前瞻性研究较少。我们进行了前瞻性的实验设计及资料收集，分析了187例肾移植受者的临床资料,对肾移植术后运用不同CNI的5年疗效与各项并发症，进行了观察和比较。

资料和方法

一般资料进行前瞻性实验设计，收集2005年3月至2009年3月在四川省从民医院完成的187例肾移植受者的5年随访资料。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)首次接受肾移植；(3)单纯的肾移植的受者；(4)受者定期在本中心随访。排除标准：(1)供受者ABO血型不合；(2)移植前最后一次测定的群体反应性抗体>10%。

研究方法

病例分组按免疫抑制方案分为两组，CsA组(67例)和FK506组(120例)。比较两组受者术前临床基线特征，包括：性别、年龄、体质量指数(BMI)、血清肌酐、透析时间、供肾类型(尸体/活体)、人类白细胞抗原1(HLA)配合程度(1～3点错配/大于3点错配)、移植术前有无丙肝感染病史、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)异常比例、高血压病史、收缩压、舒张压、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白(LDL)/高密度脂蛋白(HDL)均无显著性差异，两组受者有可比性(P>0.05)(表1)。

表1　两组受者术前一般资料

术后免疫抑制剂治疗方案CNI+吗替麦考酚酯(MMF)+激素方案。CsA起始量5 mg/(kg·d),根据血药谷浓度调整用药剂量,术后第1月维持血药谷浓250～300 ng/ml,逐步减量,术后1年维持血药谷浓度150～200 ng/ml;FK506起始剂量为0.10～0.15 mg/(kg·d),术后第1个月维持血药谷浓度8～12 ng/ml,逐步减量至术后1年维持血药谷浓度5～8 ng/ml;MMF 0.5～0.75g,2次/d，泼尼松1年后5～7.5 mg/d维持。

术后随访排斥反应：排除肾前性及肾后性原因导致的肌酐持续升高，移植肾活检病理证实为排斥反应，排斥反应的诊断标准依据Banff 2009[6]。移植术后糖尿病: 移植前无糖尿病而移植术后出现持续高血糖，达到WHO 或美国糖尿病协会(ADA)关于糖尿病的诊断标准(典型糖尿病症状如：多尿、多饮和不能解释的体质量下降者,任意血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L)。高血压: 收缩压>140 mmHg,或者舒张压>90 mmHg。

所有受者随访5年，比较两组受者肾移植术后5年内CNI药物转化率，多毛症发生率，牙龈增生发生率，排斥反应发生率，感染发生率，术后高血压发病率，术后收缩压，术后舒张压，神经精神症状发生率，术后新发肿瘤发生率，术后糖尿病发病率，1、3、5年受者生存率，1、3、5年存肾活率；并比较受者术后5年随访时血浆胆固醇、三酰甘油、LDL、HDL，肾移植术后eGFR情况等方面的差异。

统计学方法采用SPSS 16统计分析软件进行数据分析。方差齐的定量资料以均数±标准差表示。两组间均数比较采用独立样本T检验，定性资料在两组之间分布比较采用χ2检验或Fisher精确检验。所有比较检验均取双侧。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

术后随访5年，比较上述各项指标显示，FK506组药物转换率低于CsA组(11.6%vs23.9%，P<0.05)，糖尿病发生率(35.8%vs19.4%，P<0.05)、神经精神症状发生率(15%vs4.5%，P<0.05)显著高于CsA组，多毛症比率低于CsA组(3.3%vs11.9%，P<0.05)，高血压发病率低于CsA组(72.6%vs87.3%，P<0.05)，舒张压显著低于CsA组(80.3±13.5 mmHgvs85.1±15.7 mmHg，P<0.05)。FK506组的高脂血症发病率低于CsA组(36.7%vs64.2%，P<0.05)，FK506组的胆固醇(3.85±2.36vs4.73±2.71，P<0.05)及LDL(2.74±2.04 mmol/Lvs3.36±1.97 mmol/L，P<0.05)显著低于CsA组，eGFR显著高于于CsA组[92.5±28.8 ml/(min·1.73m2)vs89.7±33.1 ml/(min·1.73 m2)，P<0.05](表2)。两组1、3、5年的人/肾存活率无显著性差异(P>0.05)(图1)。

表2　两组受者术后疗效及并发症比较

图1　两组受者1、3、5年人/肾存活率比较

讨　　论

FK506与CsA的对比研究在不同地区的研究报道中结果不同。Gjertson等[7]认为FK506可提高移植肾的半衰期，延长患者的生存时间，其结论是FK506治疗组移植物半寿期估计为14年，CsA治疗组移植物半寿期估计为8.5年。欧洲协作组进行的相同研究却显示FK506并不能改善移植肾的生存率[7]。Vincenti[8]报道，FK506与CsA两组5年人/肾存活率无明显差别(79.1%/64.3%vs81.4%/61.6%，P>0.05)，但两组受者的药物相互切换率有显著性差异(9.3%vs27.5%,P<0.001)，CsA组受者转用FK506远多于FK506组患者转用CsA。本研究也得到了相似的结果。

尽管FK506同属于CNI，由于分子结构和具体作用机制的差异，FK506和CsA对肾毒性的作用并不相同。不少动物实验和临床研究都证实，FK506的肾毒性明显低于CsA，如FK506不影响移植肾内小～中动脉的血流灌注、对肾脏组织纤维化的影响明显小于CsA。一项为期1年的前瞻性研究观察了将微乳化CsA转换为FK506后移植受者的肾功能的变化[8]。在该项研究中，21例肾移植受者因CsA肾毒性或不能耐受CsA毒副反应(n=18)而转换为FK506治疗。转换1年后，平均血清肌酐水平从转换时(基线水平)的188.29 μmol/L降至162.66 μmol/L(P<0.02)；GFR则从基线水平的0.828 ml/s升至0.939 ml/s(P<0.01)。本研究也证实FK506组eGFR显著高于于CsA组。

Moniagnin等[9]报道,557例FK506与CsA的临床随机对照试验显示,术后前6月FK506组急性排斥反应发生率为19.6%;CsA组发生率为37.3%;发生急性排斥反应后激素耐受率FK506组为9.4%;CsA组21.9%。其结果表明,FK506可减少肾移植后急性排斥反应的发生率。Campos等[10]通过对186例肾移植受者的对比研究认为两者对于急性排斥反应发生率无明显区别,但FK506组的激素耐受型排斥反应和需要抗淋巴抗体治疗的患者少于CSA组(P<0.001)。上述两个研究都是1年的短期随访，有一定局限性。

FK506可能影响糖代谢，其机制可能是FK506减少胰腺胰岛素的分泌和增加胰岛素抵抗，呈剂量依赖性，也可能是糖皮质醇激素的协同作用，且是可逆的损伤，本研究中FK506组糖尿病的发生率较CsA组高。对单独接受CsA治疗的非器官移植患者的研究发现，LDL胆固醇升高与CsA有密切关系[15]。CsA增加肝脏脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使VLDL与LDL的清除减少；CsA是脂溶性药物，在血浆中的转运主要依赖于HDL和LDL颗粒，CsA与LDL结合后可使LDL清除受限，使血中LDL浓度增加；CsA还可减少激素清除并增强其升高血脂的作用。而运用FK506能有效地降低高血压和高血脂的发病率。

有研究显示，与CsA相关的牙龈和皮肤不良事件则可严重影响受者的生活质量，降低依从性，最终影响移植物的长期存活。本研究显示5年内，CsA组多毛症比例高于FK506组，此类受者依从性可能降低，最终影响移植物长期存活，需引起警惕。

我们5年随访研究显示，FK506的毒副作用相对较少，但两者毒副作用侧重不同，各个中心的报道结果也并非完全一致[11-14]，是否FK506更有利于提高人/肾长期存活率并不能确定，尚需进一步研究，临床多根据受者的具体情况采用个体化用药，在疗效不佳或不良反应严重时可相互替换使用，以达到最佳疗效。两种CNI的选择策略，还需大量的前瞻性随机对照临床研究验证。

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2Bee YM,Tan HC,Tay TL,et al.Incidence and risk factors for development of new-onset diabetes after kidney transplantation.Ann Acad Med Singapore,2011,40(4):160-167.

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