肾细胞癌的新辅助治疗

麦海星 金一鹏 陈立军 张旭

1中国人民解放军总医院 军医进修学院泌尿外科100853北京

2中国人民解放军307医院泌尿外科

近年来随着肾癌筛查手段不断普及，早期肾癌发现率不断增加，但仍有部分患者就诊时肿瘤已处于晚期。由于肾癌对化疗及放疗存在抵抗，过去常用的干扰素（interferon，IF）或者白细胞介素-Ⅱ（interleukin-2，IL-2）单用或者联用治疗手段仅能使少数患者获益[1]。

近年来出现的靶向治疗药物完全颠覆了传统肾细胞癌的治疗方案。EAU、AUA及CUA指南中均推荐应用靶向药物治疗转移性肾细胞癌患者[2]。我们在临床工作中发现应用舒尼替尼及索拉菲尼作为晚期肾癌术前新辅助治疗方式有很好的安全性及有效性。但新辅助治疗仍存在以下几个问题：①晚期肾癌患者术前应用靶向药物进行新辅助治疗是否有合理的理论依据？什么类型的临床数据（病例报告，Ⅱ／Ⅲ期临床试验）支持上述指征？②应用新辅助治疗的指征及治疗安全性如何评价？现就上述问题进行综述。

1 应用新辅助靶向治疗的理由及依据

各项临床数据均表明靶向药物如索拉菲尼，舒尼替尼，贝伐单抗和替西罗莫司在转移性肾癌患者的治疗上均有很好客观缓解率及无进展生存率。但靶向治疗并不能彻底治愈肿瘤，联合手术及靶向药物进行治疗是目前进展期肾癌的最佳治疗方式[3]。EAU指南也明确指出，一般状况较好适合行手术治疗的转移性肾癌患者实施根治性肾切除手术后能够从系统性治疗中得到明显的获益[4]。

研究发现，30%早期肾癌患者行根治性肾切除术后会出现复发及转移[5]。因此许多肾癌患者尽管在术前并未发现转移，但是术后发生的高比例转移风险为新辅助治疗提供了依据。

尽管新辅助治疗在治疗高风险实体肿瘤中已经成为常规，但是正如ASCO2010指出的一样：进行手术之前的新辅助治疗间期内有限和延迟的肿瘤缩小是最重要的问题。具体表现在：①患者实施新辅助治疗后是否会由于药物固有的毒副作用使其他更有效的全身治疗方式延迟？②实施新辅助治疗会推迟手术治疗时间，如果在患者治疗期间肿瘤出现进展，那么该新辅助治疗手段可能并不是一个合适的治疗方案；③治疗期间药物潜在毒性如出血风险、伤口愈合不良以及麻醉的并发症等与手术治疗存在冲突。

由于肾癌对细胞因子治疗反应不明显，并且在治疗过程中会出现强烈的毒副作用，细胞因子并不适用于新辅助治疗。而有较高的原发病灶反应率（肿瘤缩小）和安全性的靶向治疗促进了肾癌新辅助治疗的发展[5]。

肾癌高度适合应用靶向药物作为新辅助治疗的原因如下：第一，由于肾癌的生长速度通常很缓慢，该肿瘤通常在影像学检查发现转移之前就生长到巨大体积，手术可以安排在确诊后几周，因此手术延迟对肾癌的肿瘤学结局产生负面影响的可能性不大。第二，应用索拉菲尼和舒尼替尼治疗后第一个或第二个周期会出现抗血管生成效应及大范围的血管重建，这实际上降低了手术中出血的风险。第三，靶向治疗后的肿瘤缩小通常发生在最早的几个治疗周期内，这样的一个短的、高度明确的治疗时间窗使得新辅助靶向药物治疗成为实施术前新辅助治疗有效的方案。最后，靶向治疗后肿瘤的缩小及纤维化能够改善手术过程中肿瘤切缘的处理方式，减少手术过程的副损伤及手术相关并发症产生[6]。

2 实施新辅助治疗的指征

新辅助治疗的目的包括以下几点：①便于手术，减少术中切除肿瘤过程中患者的风险，增加肿瘤切除概率；②改善清扫手术切缘的机会，为实施创伤更小的（如器官保留或腹腔镜）手术方式创造机会；③在肿瘤进展风险较高的患者中提高肿瘤控制效果、增加生存率（新辅助治疗提高的根治性手术的成功率，同样能够改善患者预后）。因此适合应用新辅助靶向治疗的患者包括：①患者有必须实施保留肾单位手术的指征；②患者肿瘤体积较大；③患者有较长的腔静脉瘤栓[7]。

North Carolina大学分析了一些关于根治性肾切除前进行靶向治疗的局部进展期肾癌患者的Ⅱ期临床试验[8]，大多数入组患者在术前由于局部肿瘤过大或者由于合并其他手术禁忌证而无法进行手术。这些病例均监测新辅助治疗对肿瘤负荷、手术方式及手术时间的影响。在行根治性肾切除前应用索拉菲尼及舒尼替尼的应用时间均超过4周，术前至少停止服用靶向药物2天[9]。手术治疗方式包括开放性或者腹腔镜下根治性肾切除手术。他们报道在手术时间上并未明显增加（平均195 min）。靶向治疗看来对手术操作上无明显的不利影响，而且在失血量及术中、术后并发症上同样没有影响。原发肿瘤按照RECIST标准评估对治疗的反应差异较大（0.8%～54.0%，平均12.9%），由于能够减小肿瘤以及减小淋巴结体积，这些患者均能够实施完整的肿瘤切除，而且在术后1年时间内均无肿瘤复发[10]。

第二个Ⅱ期临床试验是由Cleveland肿瘤中心实施[11]，该研究特别关注应用靶向治疗后手术方式改变。在之前的研究中他们应用舒尼替尼作为新辅助治疗药物治疗局部进展期肾癌，结果显示42%患者出现肿瘤明确体积缩小。在后继的试验中他们分析了应用索拉菲尼、舒尼替尼或者贝伐单抗联合IL-Ⅱ作为无法切除肾癌患者的新辅助治疗方式。患者平均进行4个周期的治疗[12]。手术方式包括开放及腹腔镜肾切除以及肾部分切除。作者报道平均住院时间为5天（1～12天），术中并发症发生率为5%，术后并发症发生率为16%。有2例病例出现围手术期并发症，1例患者由于持续出血实施了肝脏部分切除手术，另1例患者由于肠吻合口瘘实施了肠切除手术。3例患者由于伤口裂开导致治疗中断，2例患者由于其他原因导致治疗延迟。这些治疗经验表明靶向治疗通常有很好的耐受性，在治疗期间不增加手术并发症。

第三个Ⅱ期临床试验是由M.D.Anderson肿瘤中心实施[13]，主要关注应用贝伐单抗作为转移性肾癌患者围手术期治疗的效果。在该Ⅱ期临床试验中，50例患者接受了贝伐单抗联合埃罗替尼或者单独应用贝伐单抗8周后重新评估肿瘤分期。平均无疾病进展生存时间为11个月，平均总生存时间为25.4个月。围手术期2例患者死亡，上述患者的死亡与治疗无关。

要解决新辅助靶向药物治疗期间的不良反应应该注意以下几个问题：①在术前以及术后停止靶向治疗2～3个半衰期，以预防该药物对微环境和组织完整性的影响。②术中仔细进行操作及止血，逐层关闭手术切口避免相关并发症发生。③术后采用预防深静脉血栓形成措施[14]。

总而言之，目前关于新辅助治疗手段的焦点在于安全问题。对于这个问题还未有明确结论，但是关于手术并发症、过多的手术出血或者伤口愈合困难等问题报道较少。我们对于上述问题的经验是新辅助靶向治疗对于局限型或转移性肾癌患者安全性较好，没有增加手术难度或者改变围手术期的结局，而且大量正在进行的研究提示该治疗方式是可行的，并且患者普遍接受新辅助治疗的概念。新辅助治疗的安全问题将会继续被探究。随着关于这种治疗手段的经验的增加，上述围绕治疗持续时间和时机的问题、药物的选择以及缓解预期，将进一步明确。随着治疗理念的进一步发展，手术治疗可能不会作为某些亚组患者首选的治疗方式。

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