5-羟色胺代谢动力学与功能性胃肠病的研究靶点

景富春 张 军

西安交通大学第二附属医院消化内科1(710004) 陕西省宝鸡市人民医院消化内科2

功能性胃肠病(FGIDs)是一组以腹胀、腹痛、便秘或腹泻等症状为主要表现而又缺乏相应器质性病变的消化道功能紊乱性疾病，临床常见的有功能性消化不良(FD)和肠易激综合征(IBS)。其特点包括发病率高，约占消化科门诊患者的20%～40%[1]；影响情绪，约70%～90%的患者合并精神心理障碍[2]；病因复杂，与应激、炎症、感染、生活环境、行为习惯、精神情绪、社会压力等多种因素有关。因发病机制多样，临床表现复杂，FGIDs的诊治有一定难度。

5-羟色胺(5-HT)属于传统意义上的中枢神经递质，是重要的生物活性物质，参与体内多种生理和病理生理过程，与摄食、精神情绪、神经内分泌、心血管活动等密切相关。胃肠道是人体内最大的内分泌器官，亦是与5-HT关系最为密切的部位。目前已知人体约95%的5-HT源自胃肠道，仅5%存在于中枢神经系统(CNS)、血小板等胃肠外组织或细胞中[3]，因此5-HT对胃肠运动和内脏感觉有重要调节作用，FGIDs的发生、发展与其代谢活动密切相关。本文从5-HT代谢动力学入手，对FGIDs的研究靶点作一综述。

一、5-HT的人体代谢动力学

5-HT的合成系以食物中的色氨酸为原料，在5-HT能神经元或肠嗜铬细胞(EC)内经色氨酸羟化酶(TpH)催化生成5-羟色氨酸，后者在色氨酸脱羧酶(TpD)的作用下生成5-HT。作为5-HT合成限速酶的TpH有两种同工酶：TpH1和TpH2，前者主要存在于外周如EC和肠壁肌间神经丛的5-HT能神经元内，后者主要存在于CNS。因此，5-HT的合成可在CNS、外周EC和肠神经系统(ENS)同时进行。外周5-HT无法透过血脑屏障，因此中枢与外周的5-HT合成互不影响，但脑-肠轴的神经内分泌活动存在双向调节。

5-HT的储存和释放是在细胞水平实现的。EC合成的5-HT形成囊泡颗粒，聚集在细胞膜下，EC的微绒毛起感受器作用，在肠管扩张、迷走神经兴奋、进餐或肠管内出现各种刺激时接收这些理化信号，并迅速转变为生化内分泌信号，促进5-HT释放。神经元内5-HT的释放依赖于神经冲动的发放和调节。5-HT释放后与受体结合而发挥生物学效应。

5-HT的灭活是由单胺氧化酶A(MAO-A)催化生成5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)，后者经有机酸代谢途径进一步代谢。5-HT释放后存在于肠黏膜固有层和突触间隙，可被EC、肠上皮、神经元、血小板等再摄取，再摄取过程由神经元或细胞膜上的5-HT再摄取转运体(SERT)介导。SERT是一种载体蛋白，易受多种因素影响而出现异常。

二、5-HT代谢动力学与FGIDs研究靶点

1. 5-HT的合成、储存、释放与FGIDs研究靶点：TpH是5-HT合成的限速酶，因此其选择性激动剂或抑制剂以及酶底物拟似物可作为FGIDs的研究靶点。研究[4]发现腹泻型IBS(IBS-D)患者血浆5-HT含量增加，便秘型IBS(IBS-C)患者血浆5-HT含量减低，提示TpH1选择性抑制剂或激动剂对IBS有一定治疗价值。这一研究路径可能产生新型IBS治疗药物，对揭示疾病机制亦有一定作用。目前已开展小分子TpH1抑制剂LX1031的临床试验，发现该制剂可抑制胃肠道局部TpH1，对非便秘型的IBS患者可缓解腹痛或腹部不适，改善粪便性状[5]。5-HT的储存与细胞基底部和腺腔端 的囊泡单胺类转运体1(VMAT1)有关，但尚不清楚VMAT1能否成为IBS的治疗靶点。目前对5-HT的释放途径和调控因子尚无定论，有待进一步研究。

5-HT与胃肠道局部免疫调节密切相关。多种免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞、T细胞等均存在5-HT受体[6]，肥大细胞、巨噬细胞、T细胞还能利用色氨酸合成、释放5-HT[7]。研究[8]显示IBS-D患者十二指肠局部免疫活性增强，同时血小板SERT mRNA表达下调，两者间呈显著负相关，SERT下调导致5-HT再摄取减少，黏膜局部5-HT活性增强，提示调节5-HT相关全身或胃肠道局部免疫功能，可能为FGIDs的治疗提供新的靶点。

此外，霍乱毒素[9]、肠道细菌产生的短链脂肪酸[10]、食物中的D-葡萄糖和半乳糖[11]等均可促进5-HT释放，因此维持肠道微生态平衡、合理膳食可能使FGIDs患者获益。一些研究表明益生菌制剂可改善IBS症状，缓解病情[12]，但尚未明确此作用是否与调节5-HT有关。

2. 5-HT代谢路径与FGIDs研究靶点：5-HT的灭活系由MAO-A催化，因此寻找对肠道MAO-A具有高选择性的激动剂或抑制剂可减少或增加肠道局部5-HT含量，有望用于IBS-D或IBS-C的治疗。SERT参与5-HT的再摄取，探索影响SERT mRNA转录及其蛋白活性的途径亦有望发现新的FGIDs研究靶点和治疗药物。目前已有多个选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)应用于IBS的临床治疗，主要包括西酞普兰[13]、帕罗西汀[14]和氟西汀[15]。新型5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)度洛西汀和文拉法辛对抑郁症伴慢性疼痛有效[16]，文拉法辛能增强胃容受性、结肠顺应性并降低结肠敏感性[17]，但能否有效改善IBS症状尚无定论。

迄今为止已发现5-HT受体家族7类共14种亚型，包括5-HT1A/B/D/E/F、5-HT2A/B/C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A/B、5-HT6、5-HT7，广泛分布于全身并与5-HT代谢活动密切相关。除5-HT3受体外，均为G蛋白偶联受体。胃肠道主要有5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7五类受体亚型，5-HT2、5-HT3、5-HT4受体介导胃肠道平滑肌收缩[18]，5-HT1、5-HT7受体则介导胃肠道平滑肌松弛[1,19]。

目前已研发的5-HT1受体激动剂包括舒马曲坦、丁螺环酮等，可通过舒张胃平滑肌改善胃容受性[17]、延缓胃排空[20]，但对结肠顺应性和敏感性无明显影响[21]，因此可改善FD症状，但对IBS作用有限。5-HT1受体拮抗剂的研发尚无进展，5-HT2B受体拮抗剂RS-127445尚处于动物实验阶段[22]。5-HT3受体拮抗剂包括格拉司琼、昂丹司琼、阿洛司琼等，该类制剂最初用于化疗引起的恶心、呕吐[1]，研究显示阿洛司琼可减慢小肠传输、抑制小肠分泌，增加结肠对扩张刺激的顺应性，从而改善IBS症状[23]。近年研究[24]发现一种新型化合物TZB-30878可在拮抗5-HT3受体的同时激动5-HT1A受体，动物实验显示其可抑制应激诱导的腹泻，有望用于IBS的治疗。5-HT4受体激动剂中的西沙必利、伦扎必利、莫沙必利主要用于FD的治疗；相关制剂对IBS的作用则集中于促进结肠平滑肌收缩和结肠传输，高选择性5-HT4受体激动剂velusetrag、naronapride已进入临床试验阶段，给IBS-C的治疗带来希望[25]，普卡必利则已在多个国家上市。5-HT7受体可介导结肠平滑肌松弛[19]，对调节胃肠动力和内脏敏感性可能有重要意义，但目前尚未开发出成熟的5-HT7受体激动剂或拮抗剂。

3. CNS中的5-HT代谢动力学与FGIDs研究靶点：CNS中的5-HT能神经元主要分布于中缝核，其轴突投射至几乎整个大脑区域；CNS包含所有5-HT受体[26]，主要分布于边缘系统，参与摄食、精神情绪、性、记忆、情感与认知、神经内分泌等的调节[27]。CNS的5-HT代谢动力学与外周组织相似，但多数受体亚型的分布和功能尚不清楚，与FGIDs的关系亟待研究。鉴于约70%～90%的FGIDs患者合并精神心理障碍[2]，且抗焦虑/抑郁治疗有一定疗效[1,17]，5-HT相关抗焦虑/抑郁药将是研究者持续关注的热点。

三、结语

综上所述，5-HT的人体代谢动力学与FGIDs密切相关，由此衍生出众多研究靶点和治疗药物。然而迄今为止，5-HT的代谢部位、代谢环节、始动因素以及5-HT受体家族的确切作用机制仍未完全阐明。FGIDs患者外周和中枢的5-HT能神经如何借助神经内分泌系统进行互动调节，即脑-肠轴双向调节，也给FGIDs发生机制和治疗药物的研究留下了广阔的空间。

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