2012年《美国肝病研究学会成人肝硬化腹水指南》更新版解读与探讨

王宇明

第三军医大学附属西南医院感染病研究所(400083)

腹水是肝硬化三大并发症(腹水、肝性脑病、消化道出血)中最常见的一种，也是导致患者入院的常见并发症，其防治一直是临床研究的热点、难点。为此，2009 年美国肝病研究学会(AASLD)制定了“成人肝硬化腹水处理指南”(简称“指南”)[1]。近年来随着各国对肝硬化腹水及其并发症防治的临床研究逐渐增多，新的防治手段不断出现，在短短的三年内AASLD于2012年对“成人肝硬化腹水处理指南”进行了更新[2]，其亮点主要体现在腹水的诊断与治疗、肝硬化腹水并发症包括自发性细菌性腹膜炎(SBP)和肝肾综合征的防治以及白蛋白在肝硬化腹水中的应用等方面，现就有关更新的肝硬化腹水及其并发症的相关防治进行述评。

一、腹水诊断新认识

腹水根据外观可分为清亮腹水、脓性腹水、血性腹水和乳糜性腹水。单纯的肝硬化腹水，只需对首次样本进行筛选检查(如细胞计数和细胞分类、白蛋白和总蛋白)，若怀疑有腹水感染(发热、腹部疼痛、不明原因的肝性脑病、酸中毒、氮质血症、低血压或体温过低)应使用血培养瓶进行床旁腹水细菌培养。其致病菌常为来源于肠道需氧革兰阴性菌和非肠源性链球菌，最常见的是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌和产气肠杆菌等，而腹水厌氧菌多来自腹腔和胃肠道内源性感染。由于厌氧菌系条件致病菌，仅在肠道需氧菌感染严重，机体免疫力降低时，厌氧菌获得适当的生长环境，才能繁殖增长，故厌氧菌感染时常常并发需氧菌感染。为此，2012年新版指南明确提出进行腹水细菌培养时应同时进行厌氧菌和需氧菌的检查，其不仅有利于腹水的治疗，且对难治性腹水成因的研究也具有重要的意义。

二、肝硬化腹水治疗新认识

与2009年指南相比，2012年新版指南将腹水的治疗选择分为一线、二线和三线3个层次，其核心是一线治疗，包括病因治疗(如抗病毒治疗以及戒酒等)、限钠饮食、利尿剂和进行肝移植评估等，同时更新指南中增加了建议对腹水患者慎用作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物、非甾体消炎药以及β-受体阻滞剂，并讨论了普坦类药物的临床应用问题。

1. 避免或慎用药物建议的新认识：肝硬化患者内脏和全身性的动脉扩张导致了有效动脉血流量下降(相对血容量不足)以及神经介质系统激活。相对血容量不足最初导致了水钠潴留和腹水形成，增加了血管内容量和心输出量。随着肝硬化的进展，血管扩张恶化和血管收缩系统激活导致血管收缩和肾血流量减少。此外，增加的心输出量不足以维持灌注压(高输出性心力衰竭)，进一步造成肾血流量减少和肾衰竭，最终造成急性肾损伤。

研究[3]发现，动脉血压可评估肝硬化患者的生存率。抑制血管收缩的药物可降低血压，从而导致生存率下降。因此，肝硬化腹水患者应避免或慎用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，如必须使用，需密切监测患者的血压和肾功能。非甾体消炎药(如阿司匹林)为前列腺素抑制剂，可抑制前列腺素合成，减少肾血流，从而减少肝硬化患者尿钠排泄，并导致氮质血症，加重肾脏损害，故应避免使用。因此，2012年新版指南明确建议，对腹水患者慎用作用于RAAS的药物以及非甾体消炎药。

β-受体阻滞剂一直是预防静脉曲张破裂出血最有效的药物之一，经研究发现其可有效降低出血风险、预防SBP和肝硬化患者的术后感染[4-5]。然而，在肝硬化难治性腹水患者中的安全性问题尚存在争议。肝硬化难治性腹水患者临床表现为低体循环血压，肾灌注减少伴肾小球滤过降低，并逐渐进展为 Ⅱ 型肝肾综合征。上述患者亦易并发脓毒症、SBP、肝性脑病以及 Ⅰ 型肝肾综合征，从而造成严重后果。据此认为，使用β-受体阻滞剂可能对难治性腹水和血流动力学不稳定者有害，故2012年新版指南明确指出难治性腹水、低血压、氮质血症患者应停用或不建议给予β-受体阻滞剂。实际上，β-受体阻滞剂治疗的风险与获益比率随肝硬化的阶段有所不同，对于最严重的进展性肝硬化甚至可能弊大于利，在临床实践中需小心谨慎。因此，应基于指南，根据肝硬化进展的不同阶段，合理使用β-受体阻滞剂，以期获得更大收益(表1)，同时应密切监测，如发生消化道大出血、脓毒症或肝肾综合征等时，需考虑停用β-受体阻滞剂[6]。在今后的临床研究中，需设计严谨和大样本的随机对照试验，以确定β-受体阻滞剂是否对不同亚组的肝硬化患者有不同作用。

表1 β-受体阻滞剂在肝硬化患者中使用的建议

2. 普坦类药物的临床应用：2012年新版指南讨论了普坦类药物的使用问题，提出由于具有潜在的风险和缺乏临床有效的证据等，尚不作为推荐用药。目前，在普坦类药物中仅托伐普坦被批准用于肝硬化低钠血症，美国食品药品管理局(FDA)和中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)均批准用于治疗肝硬化低钠血症。我国2012年新版《肝衰竭诊治指南》[7]也明确提出托伐普坦已成为治疗低钠血症和顽固性腹水的新途径。2013年日本也通过了托伐普坦治疗肝硬化腹水的适应证，与我国学者的主流认识相一致。

当前，有关托伐普坦用于肝硬化低钠血症的研究均提示短期(30 d以内)应用托伐普坦是安全有效的[8-9]，加之一般患者也无需连续使用1个月以上，因此，基于指南和共识，并结合我国国情，我们提出肝衰竭低钠血症和顽固性腹水患者在应用托伐普坦时应注意以下几点建议：①选择合适的患者，评估利弊，合理规范应用，避免在严重肝衰竭和重度肝损伤患者中使用；②使用托伐普坦时，同时继续其他基础治疗；③如有风险，可从小剂量开始，逐步增加剂量；④用药中应注意观察患者血容量的变化，密切观察肝功能等的改变。需要注意的是，肝硬化患者的治疗措施随着并发症的不同而有所差异，其治疗措施和目标主要取决于病因学，如低钠血症、腹水和营养不良状态等，根据不同病因合理应用托伐普坦(图1)[10]。总之，托伐普坦在肝硬化腹水中的应用仍有待进一步临床研究，不断总结经验。

3. 张力性腹水处理的争议：肝硬化腹水患者治疗过程中，过分限钠和使用利尿剂后，因血浆钠降低，致使利尿剂作用减弱或无应答，从而出现张力性腹水，而大量放腹水后可恢复对利尿剂的敏感性。因此，目前认为单次大量放腹水，随后给予限钠和利尿剂治疗是缓解张力性腹水的最好方法。为此，2012年新版指南明确指出对于张力性腹水，可先行治疗性腹腔穿刺术，随后需限钠并口服利尿剂。然而，这与部分学者的认识相比有较大差距，临床观察研究证实形成张力性腹水前患者已存在低钠血症，排放腹水可使血清钠进一步下降，在此基础上继续限钠和口服利尿剂将加重、加速电解质紊乱，极易导致循环血量下降和循环衰竭，是形成低渗性脑病和肝肾综合征的主要原因，临床治疗过程中防止和纠正低钠血症与纠正低蛋白血症同等重要，排放腹水后限钠与口服利尿剂对腹水消退效果有限，故无临床指导意义，有时反而促使腹水复原。因此，在临床应用过程中，应密切监测血钠等电解质，根据具体情况决定张力性腹水行治疗性腹腔穿刺术后是否需限钠并口服利尿剂，以期获得更大效益。可喜的是，托伐普坦通过拮抗精氨酸加压素(AVP)，致使自由水排出，而无须限钠限水，故可望成为张力性腹水处理的良好手段。

NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；TIPS：经颈静脉肝内门体分流术

4. 难治性腹水处理新措施：难治性腹水的发生主要是因为循环功能的进行性恶化所致。近年来，使用血管收缩药纠正内脏血管过度扩张成为肝硬化治疗的一个热点。在多种血管收缩药中，米多君由于不良反应少，口服方便，效果较好，受到国内外研究的关注。此药是一种α1肾上腺能受体拮抗剂，通过收缩内脏血管，减少门静脉血容量，增加肾脏灌注，有报道米多君能减少腹水患者抗利尿激素、肾素和亚硝酸盐活性，改善患者循环和肾脏血流，减少腹水的产生。已有研究[11]证实，口服米多君可改善难治性腹水患者的临床转归和生存率。因此，2012年新版指南建议对难治性腹水患者可考虑使用米多君，这为临床提供了新的思路，但仍需大规模的临床研究加以证实。同时，对于不适合进行腹腔穿刺、肝移植或TIPS的患者，可考虑行腹腔静脉分流术。然而，由于腹腔静脉分流术操作易导致感染等不良反应，因此2012年新版指南建议由经验丰富的外科医师或介入科医师(后者为新增)进行操作，从而降低不良反应的发生率。

三、SBP防治新认识

SBP是腹水细菌培养阳性且腹水多形核白细胞(PMN)即中性粒细胞计数升高≥250×106/L，且排除继发性腹腔感染。在排除其他原因所致PMN增高的情况下，应接受经验性抗菌药物治疗。2012年新版指南明确提出，对腹水PMN<250×106/L，但有感染症状或体征(如体温>37.8 ℃、腹痛、腹部压痛)的患者在等待培养结果的同时亦需接受经验性抗感染治疗。对高度怀疑SBP的患者，可将诊断标准放得宽一点，究其原因，一是重症肝病患者免疫应答不足，致使炎症细胞渗出不足；二是这些患者常因出现SBP 前已有明显腹水，致使渗出的炎症细胞发生稀释现象。笔者也曾多次总结此类患者，发现非典型病例较多，故提出过有关将腹水PMN放宽至≥100×106/L 的诊断意见[12]。与2009年指南不同，2012年新版指南推荐第三代头孢菌素头孢噻肟钠作为经验性抗感染治疗的首选药物，这可能是因为头孢噻肟与头孢他啶同属第三代头孢菌素，对SBP均具有同样显著的临床疗效，但头孢他啶价格较为昂贵，从成本-效益出发，故推荐使用头孢噻肟。然而，鉴于我国抗菌药物耐药现象严重，致使临床上被迫采用降阶梯治疗方法，故该推荐意见意义仍有限，需根据实际情况选用抗菌药物。

四、急性肾损伤和肝肾综合征诊治新认识

1. 急性肾损伤早期诊断标记物研究新认识：目前，血清肌酐和尿量仍是诊断急性肾损伤最可靠的检测指标，也是分期的依据。然而，血清肌酐由于受到其分布和排泌等综合作用的影响，并非敏感指标。而尿量更易受到血容量状态、药物等非肾脏因素的影响。因此，单纯根据尿量、血清肌酐值的变化来诊断急性肾损伤是不够精确的，需寻找新的理想的早期诊断急性肾损伤的生物标记物(表2)[13]。

表2 理想的急性肾损伤生物标记物特征

目前已发现部分有价值的急性肾损伤生物标记物，如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C)、肾损伤分子(KIM)-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、白细胞介素(IL)-18、富含半胱氨酸蛋白(Cyr)61、钠氢交换子(NHE)3等[13]。结合这些新发现的损伤标记物和传统急性肾损伤分期，或可进一步提高急性肾损伤诊断和处理水平。近来研究[14]发现，尿NGAL较血清肌酐能更好地预测不良临床结局(即需要透析治疗，甚至死亡)。同时，还有研究发现，尿NGAL检测相比其他生物学标记表现更优，可作为早期诊断急性肾损伤的生物标记物，且能反映肾脏的损伤程度[15]。为此，2012年新版指南纳入尿NGAL这一标记物，这对鉴别氮质血症的性质具有重要意义。然而，由于NGAL的检测仍可能受一些干扰因素的影响，如存在原发肾脏疾病或泌尿系统感染等，因此目前作为急性肾损伤早期诊断指标的尿NGAL检测仅限于研究，尚未广泛应用于临床。同时，需要注意的是，目前关于急性肾损伤生物标记物仍有许多问题尚未解决：①新标记物判定与传统分类标准判定能否有效结合；②根据生物标记物进行临床干预能否改善患者的预后；③最理想的生物标记物是单一还是多个联合，其测定是在某一时间点还是需连续测量；④如何确定新标记物的临界值；⑤如何处理各种标记物判定结果的不一致；⑥在急性肾损伤传统症状出现前，能否仅凭损伤标记物水平确定“临床前急性肾损伤”；⑦应用新标记物的成本-效益如何。以上问题尚需临床大样本随机对照研究验证。

2. 肝肾综合征治疗研究新进展：由于肝肾综合征的主要致病机制是内脏和全身的血管扩张，血管收缩剂可减缓血管扩张，改善有效血容量、肾血管收缩和肾血流量。血管收缩剂常与静脉内注射白蛋白联用，以增加有效血容量。透析时白蛋白与血管扩张因子结合，可增加平均动脉压。可以想象使用血管收缩剂和白蛋白改善肝肾综合征患者肾的功能，归因于此两种物质产生收缩血管作用的添加效应。一项血管收缩剂治疗Ⅰ型和Ⅱ型肝肾综合征的meta分析[16](包括特利普维、奥曲肽/米多君和去甲肾上腺素)显示，与未干预或单独使用白蛋白组相比，缩血管药物(有或无白蛋白)可降低病死率，相对危险度(RR)为0.82； 95% CI为0.70～0.96。另有研究[17]显示，血管收缩剂治疗Ⅰ型肝肾综合征有效，白蛋白联合奥曲肽和米多君可使平均血压明显升高，疗效优于多巴胺联合白蛋白。为此，2012年新版指南明确提出，治疗Ⅰ型肝肾综合征可考虑用白蛋白联合血管活性药物如奥曲肽和米多君；对于在重症监护室(ICU)的患者，可考虑使用白蛋白加去甲肾上腺素或血管加压素。然而，有关细节问题，如血管收缩治疗开始的最佳时间、剂量、持续时间、失败标准和白蛋白的影响以及剂量等仍有待进一步研究。

五、白蛋白应用新认识

众所周知，白蛋白具有结合多种分子的能力，其在维持血浆胶体渗透压中起主要作用。白蛋白还具有抗氧化、免疫调节、止血、稳定血管内皮细胞和代谢等多功能特性。输注白蛋白可带来较好的临床效果，其可在多个方面发挥作用。白蛋白的胶体渗透能力可抵消有效动脉血容量的减少，从而改善血管舒缩状态，进而改善组织器官灌注。一项随机非盲法验证[18]表明，长期输注白蛋白可提高患者的生存率，并减少腹水复发的风险，说明白蛋白在控制腹水形成的过程中也是有益的。同时，白蛋白还可对抗氧化应激，阻止多器官衰竭带来的损害。此外，白蛋白可在宿主免疫对抗细菌感染中发挥关键作用，与单一使用抗菌药物相比，抗菌药物联合白蛋白能显著提高抗菌疗效。数个研究[19-20]以及新近的一项meta分析[21]评估了SBP过程中输注白蛋白的疗效。研究发现，给予白蛋白和抗菌药物，可减少肾衰竭的发生，并降低病死率。这一发现提示，对病情更重的肝硬化患者输注白蛋白会有更大的好处。为此，2012年新版指南也明确表示白蛋白可用于腹水的治疗和肝肾综合征的防治。这些研究均表明，输注白蛋白对肝硬化腹水患者肯定有益，其临床的潜在作用仍有待进一步研究开发。

总之，2012年新版指南结合近年的研究成果，较2009年指南有较大更新，表现在其内容更丰富、严谨，如腹水诊断和治疗(新增避免或慎用药物、新药普坦类药物的临床应用以及米多君的使用等)、SBP的诊断和防治、急性肾损伤和肝肾综合征的诊断和防治(急性肾损伤的新生物标记物和血管收缩药的临床应用等)以及白蛋白在肝硬化腹水的潜在临床应用价值等。同时，新版指南表现在更注意细节，如对腹水培养增加了厌氧菌检查，又如腹腔静脉分流术操作除了外科医师外，还加上了“介入科医师”，这是符合临床实际的。应当强调指出，该指南仍需进一步临床研究，以期不断改进；作为指南只是提出了指导性意见，而在临床中的治疗方案还需临床医师结合具体情况而定。如抗菌药物的选用原则与我国实际情况就存在较大差距，不一定适用。

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