三仁汤配合纳米银抗菌水凝胶治疗复发性阿弗他溃疡初期的临床疗效研究

左渝陵，赵 娟，周琳悦，金 钊

(1.成都中医药大学附属医院；2.成都中医药大学，成都 四川 610072)

复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer，RAU)又称复发性口腔溃疡，在口腔黏膜病中最常见，反复发作，病程长，具有周期性、复发性、自限性、灼痛明显等特点。现代医学认为其与免疫、遗传、环境、感染、营养、过敏、微循环障碍、内分泌有关[1]，由于本病病因众多，发病机制尚不明确，因此西医尚无特异的治疗方法[2]。本病属中医学“口疮”、“口糜”、“口疳”等范畴，中医药在治疗本病时，将局部与全身相结合，运用内服汤药和外用漱口液等方法，在延长复发间隙，减轻疼痛等方面有相当优势。本文就运用内服三仁汤配合纳米银抗菌水凝胶对复发性阿弗他溃疡初期的治疗中取得的良好疗效报告如下。

1 材料和方法

1.1 研究对象

本研究中RAU患者均来自2011年6月至2013年12月成都中医药大学附属医院口腔科门诊，排除脱落5例(A组2例；B组2例；C组1例)，有男性43例，女性47例，年龄26～58岁，平均年龄32岁；病程2～10年，平均6年。将符合诊断纳入标准的90例RAU患者按完全随机法，根据随机数字表，以1∶11比例分为A组(给予口服中药三仁汤加减方治疗)、B组(给予纳米银抗菌水凝胶治疗)、C组(给予三仁汤配合纳米银抗菌水凝胶治疗)。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《口腔黏膜病学》[3]关于RAU的诊断标准。中医诊断标准参照《中西医结合口腔科学》[4]关于RAU的诊断标准。入选标准：溃疡每月发作至少1次，且病程在1年以上；就诊时溃疡发生时间不足48 h；患者生命体征平稳，一般情况良好。

1.3 治疗方法

三仁汤基础方：杏仁10 g，白蔻仁10 g，薏苡仁10 g，厚朴10g，通草5 g，淡竹叶10 g，法半夏10 g，茯苓20 g，湿热蕴脾舌质红加金银花10 g，连翘10 g，苍术15 g，藿香10 g；脾虚湿蕴加白术15 g，苍术15 g，藿香10 g；脾肾不足夹湿加白术20 g，补骨脂10 g，苍术15 g，藿香10 g；共5剂水煎服，日1剂，分3次温服。治愈则停服。纳米银抗菌水凝胶：邦鼻净纳米银抗菌水凝胶喷剂 (吉林邦安宝医疗设备有限公司)。20 mL/瓶，纳米银含量100 μg/mL。每次口服中药30 min后将本品喷涂于口腔溃疡处，禁食水15 min。

1.4 统计学分析

实验结果用SPSS16.0软件统计分析，采用单因素方差分析，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 疗效判断标准与结果

疗效判断标准根据2000年12月中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会第一届第三次全体会议讨论通过的拟定标准[5]。在治疗前和治疗后第1天、第3天 、第7天分别记录疼痛指数(VAS)、溃疡直径(D)以及溃疡愈合时间(t)。若7 d以后目标溃疡未愈，患者需在第14天复诊，(患者自行记录溃疡愈合时间)以明确溃疡愈合情况。

结果(表1、表2、表3)显示：A组和B组在VAS评分、溃疡直径、溃疡愈合时间方面差异无统计学意义(P>0.05)；C组第3天、第7天的VAS评分与A、B组相比有显著性的减少(P<0.05)，且溃疡愈合时间比A、B组明显缩短(P<0.05)。C组在1 d、3 d后的溃疡直径与A、B组相比差异无统计学意义(P>0.05)，在7 d后的溃疡直径与A、B组相比有明显缩小(P<0.05)。结论：用三仁汤配合纳米银抗菌水凝胶治疗复发性阿弗他溃疡初期能更有效地缓解溃疡疼痛，缩小溃疡直径，缩短溃疡愈合时间。

表1 3组的疼痛指数比较(VAS评分)

*P<0.05，C组与A、B组比较。

表2 3组的溃疡直径(D，mm)比较

*P<0.05，C组与A、B组比较。

表3 3组的溃疡愈合时间比较

*P<0.05，C组与A、B组比较。

3 讨论

RAU有反复发作和经久不愈的特点，其研究热点集中于减少复发，延长发病间隙及缩短目标溃疡的愈合两方面。因RAU发病机制尚不明确，西医目前也缺乏疗效明确的特殊治疗方法，Belenguer等[6]认为控制发病诱因和排除潜在的危险因素是关键，局部疗法贯穿始终，在疾病或症状反复发作时，应加用口服药物。因此，本研究意在前期研究基础上寻找促进当次发作目标溃疡的愈合的治疗方案。本课题组前期研究发现，RAU的病因与中医病因理论中的湿邪有密切关系，而芳香化湿的三仁汤对RAU有明确的疗效[7]。苏进兰等[8]用三仁汤合小建中汤治疗配合含漱复方氯已定含漱液治疗RAU证实中西药结合治疗比单用西药治疗疗效更显著，并能延长溃疡间歇时间，减少溃疡复发率。Tian等[9]研究指出，纳米银不仅能促进创面愈合，还能修复创面外观。因此，本次研究在此基础上加用了纳米银抗菌水凝胶，意在探讨三仁汤配合纳米银抗菌水凝胶在口腔疾病中的应用价值，以求通过内服中药汤剂调理人体内环境，外用凝胶制剂抑制局部细菌，从而加速口疮的愈合。

银材料在口腔医学中的使用历史悠久，公元659年苏恭在《唐本草》中有银膏补牙的记载[10]；1840 年硝酸银就被用于降低乳牙龋病发病率[11]；近年来，窝沟封闭剂氟化铵银也重回视线[10]。随着科技发展，现已制备出用途更广泛的纳米级的银微粒，纳米银是以纳米技术为基础研制而成的新型抗菌产品，由于量子效应、小尺寸效应和具有极大的表面积，因而具有传统无机抗菌剂无法比拟的抗菌效果，且安全性高、效力持久，是一种具有长效性和耐候性抗菌剂，目前广泛应用于生物技术的各个方面[12]。有关纳米银杀菌作用的原理，多数学者认为，超细状态银表面积极大，在水中呈Ag+，因此纳米银的杀菌作用主要与银离子有关，可与菌体中酶蛋白中的-SH迅速结合，供代谢关键酶失活，使致病菌不能代谢而死亡；其次，纳米银可与致病菌DNA碱基结合并形成交叉链接，置换票呤和嘧啶中相邻氮之间的氢键，使DNA变性而不能复制，导致致病菌失活[13]。纳米银的原子排列表面介于固体和分子之间的“介态”，这种活性极强的纳米银微粒具备超强抗菌能力，可杀死细菌、真菌、支原体、衣原体等致病微生物。此外，纳米银又是非抗生素类杀菌剂，目前没有任何细菌对银产生耐药性。Darshan等[14]用抗炎药(5%氨来占诺)配合抗菌药(0.01%苯扎氯胺)治疗复发性阿佛他口炎在促进溃疡面积，减轻疼痛，减少红斑，延长复发间期方面与单用抗炎药相比有显著优势，说明抗菌药物的重要性。对口腔黏膜病而言，局部用药不可或缺[15]，而纳米银抗菌水凝胶就是针对溃疡局部来发挥作用的。Jafari等[16]通过对口腔微生物的定量测定和观察抑菌圈的方法指出银离子、金属银或纳米银都能有效改善口腔微生态。Pishbin等[17]研究发现，纳米银的毒性不仅与使用剂量相关，还取决于银离子的释放浓度，并且纳米银杀灭病菌的有效浓度在人体耐受的安全范围之内。

临床观察显示，三仁汤配合纳米银抗菌水凝胶在治疗RAU初期确实有良好疗效，由于患者的个体差异，溃疡愈合时间或超过观察时间窗，需要及时随访，以追踪治疗效果。同时我们也发现，3组的溃疡直径的变化在疾病初期并无显著差异，第7天后的数据才显示出统计学意义，这跟溃疡的愈合机制有关，且溃疡直径只作为疗效观察指标之一，而对患者更为有益的方面则是减轻疼痛、缩短疗程。然而，由于病例数较少，未进行多中心观察，同时还缺乏系统的远期疗效观察数据，因此三仁汤配合纳米银抗菌水凝胶对RAU的系统评价尚需进一步研究。

【参考文献】

[1] Porter S R，Scully C，Pedersen A．Recurrent aphthous stomatitis[J]．Critical Reviews in Oral Biology & Medicine，1998，9(3)：306-321

[2] Slebioda Z，Szponar E，Kowalska A．Recurrent aphthous stomatitis：genetic aspects of etiology[J]．Postępy Dermatologii I Alergologii，2013，30(2)：96

[3] 陆卫民.甘温除热法治疗复发性口疮[J]．江苏中医，1998，19(8)：88

[4] 李元聪.中西医结合口腔科学[M]．第9版.北京：中国中医药出版社，2012

[5] 陈谦明.口腔黏膜病学[M]．第3版.北京：人民卫生出版社，2008

[6] Belenguer GI，Jiménez SY，Claramunt LA．Treatment of recurrent aphthous stomatitis．A literature review[J]．Journal of clinical and experimental dentistry，2014，6(2)：e168

[7] 左渝陵，曾 琴，黄文强，等.三仁汤在复发性阿弗他溃疡初期的应用[J]．长春中医药大学学报，2013，29(5)：901

[8] 苏进兰，师延仓．三仁汤合小建中汤治疗复发性口腔溃疡60例[J]．陕西中医，2013，34 (2)：197-198

[9] Tian J，Wong KK，Ho CM，et al．Topical delivery of silver nanoparticles promotes wound healing[J]．Chem Med Chem．2007，2(1)：129-136

[10] 王 洁，孟翔峰.纳米银的抗菌机制研究[J]．现代口腔医学志，2013，27(5)：304

[11] 朱 松．纳米银抗菌剂在口腔医学中的研究现状与应用潜能[J]．口腔材料器械杂志，2013，21(4)：173-176

[12] Ge L，Li Q，Wang M，et al．Nanosilver particles in medical applications：synthesis，performance，and toxicity[J]．International journal of nanomedicine，2014，16(9)：2399-2407

[13] 刘 敏，胡嘉想，秦光和，等．纳米银抗菌凝胶剂的毒理学评价[J]．中国消毒学杂志，2010，31(3)：260-262

[14] Darshan DD，Kumar CNV，Kumar ADM，et al．Clinical study to know the efficacy of Amlexanox 5% with other topical Antiseptic，Analgesic and Anesthetic agents in treating minor RAS[J]．JIOH，2014，6(1)：5

[15] Sheikh S，Gupta D，Pallagatti S，et al．Role of topical drugs in treatment of oral mucosal diseases．A literature review[J]．The New York state dental journal，2013，79(6)：58-64

[16] Jafari S，Esfahani S，Fazeli MR，et al．Antimicrobial Activity of Lime Essential Oil Against Food-borne Pathogens Isolated from Cream-filled Cakes and Pastries [J]．International Journal of Biological Chemistry，2011，5(4)：258-265

[17] Pishbin F，Mourio V，Gilchrist JB，et al．Single-step electrochemical deposition of antimicrobial orthopaedic coatings based on a bioactive glass/chitosan/nano-silver composite system[J]．2013，9(7)：7469-7479